Bioķīmiskais recidīvs pēc radikālas prostatas vēža ārstēšanas

Plašāka prostatas specifiskā antigēna (PSA) testēšanas ieviešana klīniskajā praksē pēdējo desmitgažu laikā ir būtiski uzlabojusi slimības agrīnu diagnostiku, ļaujot arvien biežāk konstatēt prostatas vēzi lokalizētās stadijās, kad iespē­jama kuratīva jeb radikāla ārstēšana. Viena no galvenajām ārstēšanas metodēm pacientiem ar lokalizētu prostatas vēzi ir radikāla prostatektomija. Mūsdienās šī operācija tiek veikta ar mazinvazīvām metodēm — laparoskopiski vai robotasistētas ķirurģijas veidā.

Pēc SPCK datiem, 2024. gadā Latvijā tika veiktas 534 radikālas prostatektomijas. Radikāla ārstēšana parasti tiek rekomendēta pacientiem, kuru paredzamais dzīves ilgums pārsniedz 10 gadus.

Vienlaikus ārstēšanas izvēlē jāņem vērā arī iespējamās funkcionālās blaknes, tostarp urīna nesaturēšana un erektilā disfunkcija, kas var būtiski ietekmēt pacienta dzīves kvalitāti. [3]

Radikāla prostatektomija pacientiem ar lokālu prostatas vēzi ilgtermiņā dod visla­bākos rezultātus. Diemžēl pēc radikālas prostatektomijas 20—40 % gadījumos novēro slimības recidīvu. Bioķīmisko recidīvu konstatē, ja kontroles vizītēs pēc operācijas paaug­stinās PSA līmenis. Pēc operācijas PSA līmenim ir jābūt mazākam par 0,2 ng/ml. [3] Tas bieži ir pirmais slimības progresijas rādītājs un var parādīties vairākus gadus pirms klīniskām vai radioloģiskām metastāžu pazīmēm. Tādēļ PSA dinamika pēc radikālas prostatektomijas ir viens no nozīmīgākajiem rādītājiem pacientu ilgtermiņa novērošanā un slimības prognozes izvērtēšanā.

Saskaņā ar Eiropas Urologu asociācijas (European Association of Urology/EAU) vadlīnijām pēc radikālas prostatektomijas PSA līmenim serumā parasti jākļūst nenosakāmam aptuveni divu mēnešu laikā pēc operācijas, jo prostata kā galvenais PSA avots organismā tiek pilnībā izņemta. [3] PSA līmeņa paaugs­tināšanās pēc šī perioda liecina par recidivē­jošu slimību. Klīniskajā praksē bioķīmiskais recidīvs visbiežāk tiek definēts kā PSA līmeņa paaugstināšanās virs ≥ 0,2 ng/mL, kas tiek apstiprināta arī atkārtotā analīzē. 

Recidīva riski un iemesli

Bioķīmiskā recidīva attīstība pēc radi­kālas prostatektomijas var būt saistīta ar vairākiem patofizioloģiskajiem mehānis­miem. PSA līmeņa paaugstināšanās pēc operācijas var atspoguļot mikroskopiski persistējošas audzēja šūnas prostatas ložā, lokālu audzēja recidīvu vai arī agrīnu sistēmisku slimības izplatību mikrome­tastāžu veidā. [3; 6] Recidīva risku lielā mērā nosaka primārā audzēja bioloģiskās īpašības un histoloģija pēc operācijas. Par svarīgākajiem bioķīmiskā recidīva prognostiskajiem faktoriem tiek uzskatīti: 

• augsts PSA līmenis pirms operācijas (lielāks par 20 ng/ml),
• augsta audzēja šūnu diferenciācija — Gleason summa ≥ 8 (ISUP 4.—5. grupa),
• lokāla izplatība (ekstrakapsulāra izplatība, sēklas pūslīšu invāzija, pozitīvas rezekcijas malas), 
• limfmezglu metastāzes. [3]

Papildus šiem rādītājiem būtiska prognostiska nozīme ir PSA kinētikai pēc operācijas. EAU dati liecina, ka pacientiem ar PSA nadir rādītāju (zemāko sasniegto PSA līmeni pēc ārstēšanas) < 0,01 ng/mL ir aptuveni 96 % varbū­tība saglabāt veselību bez bioķīmiskā recidīva divu gadu laikā. [3]

Savukārt PSA līmenis > 0,01 ng/mL pēc operācijas kombinācijā ar nelabvē­līgiem klīniskiem un patoloģiskiem rādītājiem var norādīt uz paaugstinātu PSA progresijas risku un palīdz noteikt individuāli pielāgotus novērošanas intervālus.

Tomēr PSA pieaugums ne vienmēr nozīmē strauju slimības progresēšanu. Ir ziņots, ka līdz pat 86 % pacientu piecus gadus pēc radikālas prostatektomijas PSA līmenis saglabājas zem 0,2 ng/mL, ja sākotnējais PSA nadir pirmajos sešos mēnešos pēc operācijas bija zem 0,1 ng/mL. [7]

Tas uzsver, ka nozīme ir ne tikai vienai izolētai PSA vērtībai, bet arī tās izmaiņu dinamikai laika gaitā.

Klīniskajā praksē īpaša uzmanība tiek pievērsta PSA dubultošanās laikam (PSA doubling time) — periodam, kurā PSA koncentrācija asinīs dubultojas. Šo rādītāju aprēķina, analizējot secīgus PSA mērījumus pēc bioķīmiskā recidīva konstatēšanas. Ir pierādīts, ka īsāks PSA dubultošanās laiks, kā arī agrīns recidīvs pēc operācijas ir saistīts ar agresīvāku slimības gaitu, lielāku metastātiskas progresijas risku un augstāku prostatas vēža specifisko mirstību. [6] 

Taktika prostatas vēža uzraudzībai

Regulāra PSA līmeņa kontrole ir galvenais instruments bioķīmiskā recidīva agrīnai atklāšanai pēc radikālas prostatektomijas. Saskaņā ar EAU vadlīnijām PSA līmeni ieteicams kontrolēt ik pēc sešiem mēnešiem pirmajos trīs gados pēc operācijas, bet pēc tam — reizi gadā. [3]

Šāda novērošanas stratēģija balstās uz faktu, ka PSA pieaugums parasti tiek konstatēts agrāk nekā klīniskas vai radio­loģiskas slimības progresija. Vienlaikus pētījumi liecina, ka ilgāks laiks līdz bioķīmiskā recidīva attīstībai ir saistīts ar labvēlīgāku prognozi un zemāku turpmā­kas slimības progresijas risku, tāpēc pēc trim gadiem lielākajai daļai pacientu pietiek ar ikgadēju PSA kontroli.

Tomēr novē­rošana jāveic ilgstoši, jo daļai pacientu bioķīmiskais recidīvs var attīstīties arī vēlāk — vairāk nekā trīs gadus pēc radikālas prostatektomijas.

Turp­mākas novērošanas nepieciešamība jāizvērtē arī atbilstoši pacienta vispārējam veselības stāvoklim un paredzamajam dzīves ilgumam. [3]

Ja pēc radikālas prostatektomijas tiek konstatēts PSA līmeņa pieaugums, nākamais solis ir iespējamā recidīva lokalizācijas noteikšana. Mūsdienu diagnostikā arvien lielāku nozīmi iegūst moleku­lārās attēldiagnostikas metodes. Viena no jutīgākajām metodēm bioķīmiskā recidīva lokalizācijas noteikšanai ir prostatas specifiskā membrānas anti­gēna pozitronu emisijas tomogrāfija kombinācijā ar datortomogrāfiju — PSMA PET/CT. [3; 8]

Tomēr attēldiagnostikas izmantošana jāplāno racionāli, ņemot vērā PSA līmeni un to, vai izmeklējuma rezultāts var ietek­mēt turpmāko ārstēšanas taktiku. Ļoti zema PSA līmeņa gadījumā izmeklējuma diagnostiskā jutība ir zemāka, tāpēc rutīnas PSMA PET/CT izmantošana visiem pacientiem agrīnā bioķīmiskā recidīva stadijā ne vienmēr ir pamatota. [3; 4] PSMA PET/CT diagnostiskā efektivitāte cieši korelē ar PSA līmeni recidīva brīdī. Sistemātiskos pārskatos un prospektīvos pētījumos konstatēts, ka pozitīvu atradņu biežums pieaug līdz ar PSA koncentrā­ciju (tabula). [8]

Tas nozīmē, ka izmeklējumam var būt klīniska nozīme arī relatīvi agrīna recidīva situācijā, taču tā informatīvā vērtība palielinās līdz ar PSA līmeņa pieaugumu. Papildus PSMA PET/CT lokāla recidīva izvērtēšanā var izmantot arī multiparametrisko magnētiskās rezonanses izmeklēšanu (mpMRI). Šī metode ir īpaši noderīga prostatas ložas izvērtēšanai un var palīdzēt identificēt lokālu audzēja recidīvu pēc operācijas, īpaši gadījumos, kad pastāv aizdomas par lokālu procesu. Šīs metodes indicētas pacientiem, kam tiek apsvērta sekundāra operatīva vai staru terapija. [3]

Ārstēšanas taktika

Bioķīmiskā recidīva ārstēšanas stratēģija pēc radikālas prostatektomijas tiek noteikta, ņemot vērā vairākus klīniskos faktorus, tostarp PSA līmeni, PSA kinē­tiku, histoloģiju pēc operācijas un attēldiagnostikas rezultātus.

Viena no galvenajām terapijas iespējām pacientiem ar lokālu bioķīmisko reci­dīvu ir staru terapija (salvage radiotherapy, SRT). [3]

Mūsdienu klīniskā pieeja balstās uz agrīnas ārstēšanas principu, jo labākie terapijas rezultāti tiek sasniegti, ja staru terapija tiek uzsākta salīdzinoši agrīnā recidīva stadijā.

Pētījumi liecina, ka SRT efektivitāte ir augstāka, ja ārstēšana tiek sākta, pirms PSA līmenis pārsniedz aptuveni 0,5 ng/mL. [9] Tādēļ EAU vadlīnijas rekomendē negaidīt būtisku PSA pieaugumu, ja pacientam ir konstatēta bioķīmiskā progresija un nav pierādījumu par plaši izplatītu metastātisku slimību. Agrīnas glābšanas staru terapijas efektivitāti skaidro mazāks audzēja šūnu apjoms un lielāka varbūtība, ka recidivējošā slimība joprojām ir lokalizēta un lokāli kontrolējama. [3; 9]

Atsevišķām pacientu grupām SRT ieteicams kombinēt ar īslaicīgu androgēnu deprivācijas terapiju (ADT). Šāda pieeja īpaši tiek rekomendēta pacientiem ar nelabvēlīgiem prognostiskajiem faktoriem, piemēram, augstāku audzēja gradāciju pēc ISUP klasifikācijas, augstāku PSA līmeni bioķīmiskā recidīva brīdī vai īsu PSA dubultošanās laiku. [3]

Nejaušināti klīniskie pētījumi pierāda, ka hormonālās terapijas pievienošana SRT noteiktās pacientu grupās uzlabo bioķīmisko slimības kontroli un samazina progresijas risku. Dažās pacientu populācijās šī kombinētā terapija ir saistīta arī ar labākiem ilgtermiņa onkoloģiskajiem iznākumiem, tostarp zemāku metastāžu attīstības risku un prostatas vēža specifisko mirstību. [10; 11]

Tomēr ārstēšanas intensifikācija nav nepieciešama visiem pacientiem. Pacientiem ar zemāku recidīva risku un agrīni sāktu SRT poten­ciālais ieguvums no ADT jāizvērtē, ņemot vērā arī terapijas blaknes, piemēram, karstuma viļņus, nogurumu, metabolisma izmaiņas un iespējamo negatīvo ietekmi uz dzīves kvalitāti. Tāpēc mūsdienu pieeja bioķīmiskā recidīva ārstēšanā arvien vairāk balstās uz individualizētu riska stratifikāciju, kur terapijas izvēle tiek pielāgota konkrētā pacienta klīniskajam un pato­loģiskajam profilam, nevis piemērota vienota ārstēšanas stratēģija visiem pacientiem. [3]

Recidīva pārvaldība — mērķēta un individualizēta pieeja

Svarīgi uzsvērt, ka bioķīmiskais recidīvs pēc radikālas prostatektomijas ne vienmēr nozīmē tūlītēju klīnisku slimības progresēšanu. Daļai pacientu PSA līmeņa pieaugums ir pakāpenisks, un metastātiska slimība attīstās tikai pēc vairākiem gadiem, savukārt citos gadījumos slimības gaita var būt ievērojami agresīvāka. Tādēļ bioķīmiskā recidīva izvērtēšanā nepietiek tikai ar paša recidīva fakta konstatēšanu.

Būtiski izvērtēt recidīva iespējamo bioloģisko raksturu, slimības progresijas tempu, agresivitāti un pacienta paredzamo dzīvildzi.

Praktiski tas nozīmē, ka pacienta novērošana jābalsta uz integrētu pieeju, kurā tiek ņemta vērā histoloģija pēc operācijas, PSA dinamika, attēldiagnostikas rezultāti un pacienta vispārējais veselības stāvoklis. 

Tādēļ bioķīmiskā recidīva vadība pēc radikālas prostatektomijas jāuzskata par nepārtrauktu procesu, kurā laboratoriskie, patoloģiskie, radioloģiskie un klīniskie dati tiek interpretēti kopumā. Jo precīzāk iespējams raksturot recidīva bioloģiju un lokalizāciju, jo mērķētāku ārstēšanu iespējams piedāvāt. Šī pieeja vislabāk atbilst mūsdienu prostatas vēža aprūpes principiem, kuru centrā ir ne tikai onkoloģiskā kontrole, bet arī ārstēšanas samērīgums un pacienta dzīves kvalitātes saglabāšana.

Noslēgumā

Apkopojot var teikt, ka bioķīmiskais recidīvs pēc radikālas prostatektomijas ir bieža un klīniski nozīmīga situācija, kas prasa struk­turētu, bet vienlaikus individualizētu pieeju. Galvenie uzdevumi šajā posmā ir savlaicīgi konstatēt PSA pieaugumu, novērtēt tā prognostisko nozīmi, izvēlēties racionālu attēl­diagnostiku un nepieciešamības gadījumā sākt agrīnu terapiju.

Tieši agrīna recidīva diagnosticēšana dod lielāku iespēju saglabāt kontroli pār slimību, īpaši pacientiem ar lokāli ārstējamu procesu. Jāatceras, ka ilgtermiņa novērošana pēc operācijas nav formāla prasība, bet būtiska radi­kālas prostatas vēža ārstēšanas sastāvdaļa, jo daļai pacientu recidīvs attīstās pēc trīs gadiem vai pat vēlāk.