Smaga astma. Bioloģiskās terapijas veiksmes stāsts pacientiem Latvijā

Lai gan inhalējamo kortikosteroīdu terapija ir efektīva lielākajai daļai pacientu, tomēr aptuveni 3,7 % pat ideāli optimizēta terapija nenovērš astmas uzliesmojumus, hospitalizāciju un saistīta ar paaugstinātu nāves risku slimības dēļ. [3]

Smagas astmas definīcija un diagnostika

Pēc ERS/ATS 2014. gada vadlīnijām smagu astmu klasificē kā — “Astma, kurai nepieciešama terapija pēc Globālās Astmas Iniciatīvas (GINA) ieteiktās terapijas 4.—5. pakāpes medikamentiem (augstas devas inhalējamie kortikosteroīdi kombinācijā ar ilgstošas darbības β2 agonistiem vai leikotriēnu antagonistiem/teofilīnu) pēdējā gada laikā, lai novērstu tās pāreju “nekontrolētā”, vai arī smaga astma, kas saglabājas “nekontrolēta” ar iepriekš minēto terapijas shēmu; kā arī gadījumi, kad sistēmiskie kortikosteroīdi lietoti ≥ 50 % no iepriekšējā gada. [4]

Lai diagnosticētu smagu astmu, nepietiek ar vienu vizīti pie ārsta vai speciālista brīdī, kad pacientam ir izteikti slimības simptomi vai slimības uzliesmojums. Tas ir process, kas var aizņemt daudzus mēnešus vai pat gadus. Daļai pacientu, kuriem neizdodas panākt ast­mas kontroli, ārstējot ar otro vai trešo astmas ārstēšanas soli: 

1. nepieciešams pārliecināties, ka pacientam patiešām ir astma, t. i., apstiprināt astmas diagnozi,
2. optimizēt astmas ārstēšanu, piemēram, uzlabot līdzestību un astmas inhalatoru lietošanas iemaņas, novērst riska faktorus (aktīvo vai pasīvo smēķēšanu, alergēnu ekspozīciju, gaisa piesārņojumu darba vietā u. c.),
3. optimizēt blakusslimību, piemēram, alerģiska rinīta, hroniska rinosinusīta ar polipiem, gastroezofageāla refluksa ārstēšanu vai censties mazināt ķermeņa svaru adipoziem pacientiem utt. [4]

Diferenciāldiagnozes procesā jāņem vērā atšķirīgas situācijas. Pirmkārt, pacientam var nebūt astma, bet cita slimība. Otrkārt, pacientam ar astmu var būt citas blakusslimības, kas padara slimības gaitu smagāku, vai arī slimības, ka imitē astmai raksturīgus simptomus.

Visbiežāk smaga astma jādiferencē no hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) vai situācijas, kad pacientam vienlaicīgi ir abas slimības (1. tabula). Parasti jāņem vērā un atbilstoši jāārstē arī slimības, kas bieži kombinējas ar astmu:

• hronisks rinosinusīts ar vai bez deguna polipiem,
• alerģisks rinīts,
• gastroezofageāls vai laringofaringeāls ref­lukss,
• adipozitāte,
• miega apnoja,
• depresija, panikas lēkmes, disfunkcionāla elpošana.

Retāk smaga astmas gaita var būt alerģiskas bronhopulmonālas aspergillozes (ABPA) pazīme vai saistīta ar hiper­eozinofīlijas sindromiem (HES — eozinofilu skaits > 1,5 × 109/L), piemē­ram, eozinofilo granulomatozi ar poliangiītu (EGPA), eozinofilo pneimoniju, eozinofilo leikozi u. c.

Atsevišķos gadījumos astmu var imitēt vai tā var kombinēties ar refraktāra hroniska klepus sindromu, dažādām bronhiolīta formām, sarkoidozi u. c. slimībām. Smaga astma tiek diagnosticēta situācijā, kad pēc diagnozes precizēšanas, astmas un blakusslimību ārstēšanas optimizēšanas (pacients tiek ārstēts ar augstu inhalējamo glikokortikoīdu devu kombinācijā ar ilgstošas darbības β2–agonistiem, un/vai M3 muskarīna receptoru antagonistiem, un/vai leikotriēnu receptoru antagonis­tiem), izslēdzot vai ārstējot slimības vai simptomus, kas imitē astmai raksturīgās pazīmes, joprojām neizdodas panākt astmas simp­tomu kontroli un/vai novērst astmas uzliesmojumus. [2; 4]

Smagas astmas ārstēšana

Kā jau iepriekš rakstā minēts, lai sasniegtu astmas kontroli, pacientiem ar smagu astmu nepieciešama ārstēšana ar lielu inhalējamo glikokortikoīdu devu kombinācijā ar ilgstošas darbības β2–agonistiem (LABA) un/vai M3 muskarīna receptoru antagonistiem (LAMA), un/vai leikotriēnu receptoru antagonistiem (LTRA). Vēsturiski pacienti bija spiesti lietot arī orālos glikokortikoīdus (1. attēls). 

Šiem pacientiem uzliesmojumu vai pastāvīga ārstēšana ar sistēmiskiem glikokortikoīdiem, kā arī ilgstoša ārstēšana ar lielu inhalējamo kortikosteroīdu devu (> 800 µg budezonīda vai ekvipotenta cita IGK deva dienā) ilgtermiņā būtiski palielina osteoporozes, kaulu lūzumu, pneimonijas, miokarda infarkta, kataraktas, miega apnojas, adipozitātes, 2. tipa cukura diabēta, kataraktas u. c. slimību risku. [5]

Pēdējo 10—15 gadu laikā smagas ast­mas ārstēšanā pakāpeniski ieviesti vairāki bioloģiskie līdzekļi (2. attēls). Vēsturiski vecākās un pirmās — monoklonālās antivielas pret IgE (omalizumabs) klīniskajā praksē tika ieviestas 2003. gadā. 2015. gadā tika ieviestas pirmās anti–IL–5 monoklonālās antivielas — mepolizumabs, kam 2018. gadā sekoja anti–IL–4R bloķējošās antivielas, dupilumabs, un 2021. gadā — anti–TSLP monoklonālās antivielas — tezepelumabs. [9] 

Bioloģiskās terapijas ieviešana, kas mērķēta uz 2. tipa iekaisumu, ir būtiski mainījusi smagas astmas ārstēšanas iespējas.

Šie medikamenti būtiski mazina slimības uzliesmojumu biežumu, uzlabo plaušu funkciju, dzīves kvalitāti un daudzos gadījumos arī samazina nepieciešamību pēc perorālo kortikosteroīdu lietošanas. [10; 11]

Viena no pēdējām publikācijām apstiprināja anti–TSLP bloķējošās antivielas tezepelumaba efektivitāti orālo glikokortikoīdu devas reducēšanā vai terapijas atcelšanā. Cenšoties saglabāt astmas kontroli un izvērtējot virsnieru funkciju uz pacientiem, tika mazināta orālo glikokortikoīdu deva. 52 nedēļu laikā 50 % pacientu izdevās OGK pilnībā atcelt, un 90 % pacientu uzturošā prednizolona deva bija ≤ 5 mg dienā. Jāpiebilst, ka pēc tik lielas prednizolona devas samazināšanas 66,9 % pacientu gada laikā neattīstījās neviens astmas uzliesmojums. Pētījuma laikā pacientiem statistiski ticami pieauga plaušu funkcijas rādītāji (postbronhodilatācijas FEV1 par 70 ml) un klīniski nozīmīgi, t. i., > 0,50 punktiem, uzlabojās astmas kontrole (ACQ6 pat par 1,15 punktiem), kā arī dzīves kvalitāte (AQLQ(S) par 1,15 punktiem) (3. attēls). [12; 13] 

Palielinoties pacientu skaitam, kas tiek ārstēti ar bioloģisko terapiju, tiek analizēta un uzkrāta informācija par to, kādu terapiju optimāli izvēlēties atbilstoši pacienta individuālajām slimības īpatnībām (2. tabula). [14] Piemēram, omalizumabs ir lieliska izvēle pacientiem ar smagu alerģisku astmu, kuriem ir maz uzliesmojumu, bet ir izteikti simp­tomi, smaga nātrene vai anafilaktiskas reakcijas risks bīstamas pārtikas alerģijas dēļ. Mepolizumabs, reslizumabs un benralizumabs ir efektīvi tikai, ja eozinofilo leikocītu skaits perifērajās asinīs ir vismaz 150 šūnas/µL. Mepolizumabu vai benralizumabu ieteicams lietot pacientiem ar eozinofilo granulomatozi un poliangiītu (EGPA) vai hipereozinofīlijas sindromu gadījumā. Dupilumabs ir izvēles medikaments pacientiem ar atopisko dermatītu, eozinofilo ezofagītu vai deguna polipiem. Tezepelumabs mazina astmas uzliesmojumu biežumu arī pacientiem bez pozitīviem T2 marķieriem, t. i., eozinofiliem perifērajās asinīs (≥ 150 šūnām/µL, FeNO > 25 ppb un palielinātu kopējā IgE koncentrāciju (> 100 IU/mL)). [14]

Astmas remisija kā nākotnes mērķis

Lieliskie bioloģiskās terapijas rezultāti gan klīniskajos, gan reālās dzīves pētī­jumos ir devuši iespēju runāt ne tikai par astmas kontroles, bet arī par astmas remisijas sasniegšanu. [15; 16]

Zinātniskajā literatūrā tiek izšķirti vairāki smagas astmas remisijas veidi. Visplašāk tiek lietots klīniskās remisijas jēdziens. Lai gan joprojām pastāv diskusija, kādi ir optimāli astmas remisijas kritēriji, šobrīd par klīnisku remisiju uzskata situāciju, kad vismaz 12 mēnešus:

• pacientam nav astmas uzliesmojumu un nav bijusi hospitalizācija,
• nav vajadzīgi sistēmiskie glikokortikoīdi — ne pastāvīgi, ne uzliesmojumu ārstēšanai,
• pastāv stabila astmas simptomu kontrole: astmas kontroles testa (ACT) rezultāts ≥ 20 punkti vai astmas
• kontroles aptaujas (ACQ6) rezultāts < 1,50 punkti vai vēl labāk < 0,75,
• vērojama plaušu funkcijas rādītāju normalizēšanās (FEV1 ≥ 80 % no paredzētās normas) vai stabilizācija (FEV1 svārstības < 5 %). [2; 15]

Atsevišķi tiek izdalīts arī iekaisuma remisijas jēdziens, kas ietver sekojošus kritērijus: 

• FeNO < 25 ppb,
• eozinofilo leikocītu skaits asinīs ≤ 150 šūnas/mm3,
• eozinofilo leikocītu relatīvais skaits krēpās < 2—3 %.

Diemžēl gan klīniskās, gan iekai­suma remisijas kritēriji bieži nepārklājas. Pacientiem ar aktīvām iekaisuma pazīmēm var novērot pārliecinošu klīnisko remisiju un pretēji — perfekta iekaisuma kontrole ne vienmēr nodrošina klīnisko simptomu remisiju un plaušu funkcijas normalizēšanos.

Tādēļ ideālā gadījumā ārstēšanas rezultātā būtu jāsasniedz totāla remisija, kas bez klīniskās un iekaisuma remisijas ietver vēl arī elpceļu hiperreaktivitātes normalizēšanos. Pilnīga remisija ir grūti sasniedzama un mazāk sastopama nekā klīniskā remisija visās vecuma grupās.

Papildus jāņem vērā fakts, vai remisija sasniegta uz pastāvīgas ārstēšanas fona vai bez, vai tā ir attīstījusies un saglabājas situācijā, kad pastāvīgā terapija ir atcelta (remisija ar vai bez ārstēšanas). [2; 15; 17]

Bioloģiskās terapijas rezultāti Latvijā

Retrospektīvi apkopojot datus no Eiropas SHARP (Severe Heterogeneous Asthma Research Collaboration, Patient-centered) datu reģistra par 100 pacientiem, kas ārstēti Rīgas Austrumu Klīniskajā universitātes slimnīcā (RAKUS), tika iegūti sekojoši rezultāti*. Pētījuma populācijā bija 65 % sieviešu un 35 % vīriešu, kuru vidējais vecums bija 58,7 gadi (95 % TI 56,8—60,7). Vidējais ĶMI bija 28,4 kg/m2 (95 % TI 27,0—29,9). 74 % pacientu bija ar lieko svaru vai aptaukošanos. Astmas ilgums pirms bioloģiskās terapijas sākšanas bija aptuveni 22,7 gadi. 79 % pacientu astma attīstījās pieaugušo vecumā un tikai 21 % — bērnībā.

43 pacienti tika ārstēti ar mepolizumabu 100 mg reizi 4 nedēļās, 38 — ar benralizumabu 30 mg reizi 4—8 nedēļās, 11 — ar tezepelumabu 210 mg reizi 4 nedēļās un astoņi pacienti — ar dupilumabu 300 mg reizi 2 nedēļās.

Gadu un divus gadus pēc ārstēšanas sākšanas bija vērojama būtiska astmas uzliesmojumu skaita mazināšanās. Ja pirms ārstēšanas sākšanas pēdējā gada laikā tikai 15 % pacientu nebija uzliesmojumu vai bija tikai viens uzliesmojums, tad pēc pirmā un otrā gada attiecīgi šādu pacientu bija 91,7 % un 85 % (4. attēls). Sākot bioloģisko terapiju, vienmēr tiek izmēģināts atcelt pastāvīgu orālo glikokortikoīdu terapiju. Ārstēšanas rezultātā pacientu proporcija, kas lietoja orālos glikokortikoīdus, no sākotnējiem 27 % samazinājās uz 13 % (p = 0,0009) un 9 % (p = 0,0003) attiecīgi pēc viena un diviem gadiem. Pacientiem būtiski uzlabojās arī plaušu funkcija. Vidējais FEV1 palielinājās no 65,4 % (95 % TI 60,9—69,8) sākotnējā vizītē līdz 78,3 % (95 % TI 74,0—82,5) pēc gada un līdz 77,2 % (95 % TI 72,7—81,7) pēc diviem gadiem (p < 0,001). Absolūtos skaitļos izsakot, pēc pirmā gada FEV1 pieaugums, salīdzinot ar sākotnējo, sasniedza 320 ml. Plaušu funkcijas pieaugums saglabājās arī pēc otrā ārstēšanas gada un sasniedza 250 ml. Jāpiebilst, ka par minimālu klīniski nozīmīgu uzlabošanos uzskata FEV1 palielināšanos par 100—200 ml. 

Vidēji astmas kontroles rādītāji (ACT testa rezultāti) uzlabojās no 12 punktiem līdz 19 un 18 punktiem attiecīgi vienu un divus gadus vēlāk. Pēc pirmā terapijas gada simptomu kontroli izdevās sasniegt 42 % pacientu, bet nākamā gada laikā novēroja nelielu šo pacientu skaita mazināšanos līdz 38 %. Pirms bioloģiskās terapijas sākšanas labi kontrolētas astmas kritērijiem atbilda tikai 1 % pacientu.

Ņemot vērā visus četrus astmas remisijas klīniskos kritērijus (nav uzliesmojumu, netika lietoti orālie glikokortikoīdi, kontrolēta astma, pirms bronhodilatācijas FEV1 ≥ 80 % no paredzētās normas), pēc viena gada tiem atbilda 18,2 % (p < 0,001), bet pēc diviem — 15 % pacientu (p = 0,016).

Secinājumi

1. Smagas astmas diagnostika ir daudzpakāpju process, kas prasa ne tikai diagnozes apstiprināšanu, bet arī inhalācijas terapijas optimizēšanu, līdzestības izvērtēšanu, blakusslimību ārstēšanu un diferenciāldiagnozes izslēgšanu, pirms tiek noteikta patiesi smaga astma. 
2. Bioloģiskā terapija ir būtiski mainījusi smagas astmas ārstēšanas iespējas, ievērojami samazinot astmas uzliesmojumu biežumu, uzlabojot plaušu funkciju un dzīves kvalitāti, kā arī ļaujot lielākajai daļai pacientu samazināt vai pilnībā pārtraukt orālo glikokortikoīdu lietošanu. 
3. Latvijas SHARP reģistra dati apstiprina bioloģiskās terapijas augsto efektivitāti reālajā klīniskajā praksē — divu gadu laikā ievērojami samazinājās uzliesmojumu skaits un nepieciešamība pēc orālajiem glikokortikoīdiem, bet plaušu funkcija un astmas kontrole būtiski uzlabojās. 
4. Mūsdienu smagas astmas ārstēšanas mērķis ir ne tikai slimības kontrole, bet arī klīniskās remisijas sasniegšana, ko daļai pacientu iespējams panākt ar personalizētu bioloģisko terapiju, ievērojami uzlabojot ilgtermiņa prognozi un dzīves kvalitāti.