PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Bioloģiskie un mērķtiecīgie sintētiskie slimību modificējošie pretreimatisma līdzekļi medicīnā

I. Veckalns
Bioloģiskie un mērķtiecīgie sintētiskie slimību modificējošie pretreimatisma līdzekļi medicīnā
Magnific
Hronisku iekaisīgu imunoloģisku slimību, piemēram, reimatoīdā artrīta (RA), psoriātiskā artrīta (PsA), aksiālā spondiloartrīta (axSpA), sistēmas sarkanās vilkēdes, kā arī iekaisīgo zarnu slimību (IZS) un ādas psoriāzes ārstēšana pēdējo divdesmit gadu laikā ir piedzīvojusi milzīgu un revolucionāru attīstību.

Vēsturiski pacientu ārstēšanā tika izmantoti nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), sistēmiskie glikokortikoīdi, sintētiskie slimību modificējošie pretreimatisma līdzekļi (sSMARM, angļu valodā sDMARDs), piemēram, metotreksāts, sulfasalazīns un leflunomīds. Lai gan šie medikamenti joprojām ir terapijas pamats un bieži tiek izmantoti kā pirmās līnijas līdzekļi, ievērojamai daļai pacientu tie nespēj nodrošināt adekvātu un ilgstošu slimības kontroli, tai skaitā slimības remisijas sasniegšanu un uzturēšanu, kas agrāk nenovēršami noveda pie smagiem, neatgriezeniskiem bojājumiem, invaliditātes vai pat letāla iznākuma.

Pateicoties dziļākai izpratnei par autoimūno un iekaisuma slimību patoģenēzi molekulārā un šūnu līmenī, tika atklāta specifisku citokīnu, to receptoru un intracelulāro šūnu signālceļu nozīme iekaisuma kaskādē. Tas radīja pamatu jaunas paaudzes medikamentu — bioloģisko slimību modificējošo pretreimatisma līdzekļu (bSMARM jeb bDMARDs) un vēlāk arī mērķtiecīgo sintētisko slimību modificējošo pretreimatisma līdzekļu (tsSMARM jeb tsDMARDs) izstrādei un ieviešanai klīniskajā praksē. Šie inovatīvie medikamenti mērķtiecīgi un augsti selektīvi bloķē konkrētus imūnsistēmas elementus, tādējādi bloķējot iekaisuma procesu tā saknē un ietekmējot slimības dabisko gaitu.

Šī raksta mērķis ir sniegt vispārēju informāciju. Katru gadu no klīniskajiem pētījumiem tiek iegūta jauna informācija par medikamentu efektivitāti, nevēlamām blaknēm vai pat drošības brīdinājumu anulēšanu. Tāpēc, lai cik īpatnēji tas nešķistu, rakstā sniegtā informācija var novecot pat pēc pāris mēnešiem. 

Medikamentu vispārīgs raksturojums

Jāpiemin, ka bSMARM un tsSMARM parasti nav pirmās izvēles medikamenti; sākotnēji tiek izmantoti sSMARM, to kombinācijas. Ja ar šiem medikamentiem nav iespējams sa­sniegt zemu slimības aktivitāti vai remisiju, tad ārstējošais reimatologs, dermatologs, gastroenterologs vai cits speciālists lemj jautājumu par terapijas maiņu uz bSMARM un tsSMARM. Kurš tieši medikaments tiks sākts, ir atkarīgs no vairākiem faktoriem.

Tiek ņemts vērā pacienta vispārējais stāvoklis, blakusslimības, pamata slimības sarežģījumi, starptautisko asociāciju, piem., European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR), American College of Rheumatology (ACR), publicētās rekomendācijas un Nacionālā veselības dienesta kompensācijas noteikumi u. c. Pacientiem, kuri sirgst ar reimatoloģiska profila slimībām, bSMARM un tsSMARM var piešķirt tikai reimatologu ārstu konsīlijs.

bSMARM

PVO rekomendācijas bSMARM nosaukumu veidošanā PVO rekomendācijas bSMARM nosaukumu veidošanā
Tabula
PVO rekomendācijas bSMARM nosaukumu veidošanā

bSMARM ir modificētas antivielas, ko ražo dzīvas šūnu kultūras un rekombinantās DNS metodes. Tā kā tās ir olbaltumvielas, tās nedrīkst lietot iekšķīgi, jo kuņģa un zarnu trakta fermenti tās sadalītu pirms uzsūkšanās. Tādēļ tās tiek ievadītas parenterāli — visbiežāk pacientam pašam veicot subkutānu injekciju (s/c) ar pildspalvveida pilnšļirci, vai arī medicīnas iestādē intravenozas infūzijas (i/v) veidā. Bioloģiskie medikamenti tiek iedalīti oriģinālajos un biosimilārajos medikamentos. 

Jebkurš cilvēks, gan ārsts, gan medmāsa, gan pacients, kurš ir sastapies ar bSMARM medikamentiem, zina, ka nosau­kumi ir sarežģīti un dažkārt grūti izrunā­jumi. Sākotnēji var šķist, ka nosaukumi ir radīti nejauši, bet Pasaules Veselības organizācija (PVO) ir izdevusi dokumentus, kuri nosaka medikamentu nosaukumu veidošanu; 2022. gadā tie tika papildināti (tabula). Šie noteikumi attiecas uz medikamentiem, kuri tiek reģistrēti pēc rekomendāciju ieviešanas, tas nozīmē, ka jau esošie nosaukumi netiek mainīti. 

tsSMARM

JAK signālu ceļi JAK signālu ceļi
Attēls
JAK signālu ceļi

Savukārt mērķtiecīgie sintētiskie medikamenti (tsSMARM) ir ķīmiski sintezētas “mazās molekulas”. To salīdzinoši nelielais izmērs ļauj tās formulēt tablešu vai kapsulu veidā perorālai lietošanai. Atšķirībā no bSMARM, kas darbojas ekstracelulārajā telpā (ārpus šūnas), bloķējot brīvos citokīnus vai to piesaisti receptoriem, tsSMARM spēj iekļūt tieši šūnā un modulēt intracelulāros signālu pārnešanas ceļus (attēls).

Šo medikamentu nosaukumu veidošanas noteikumi ir vienkāršāki.

Sufikss -citinim/-tinib norāda, ka medikaments bloķē Janus kināžu (JAK) enzīmu ģimeni, kas piedalās iekaisuma signālu transmisijā. Sufikss -milast tiek izmantots medikamentiem, kas inhibē fosfodiesterāzes–4 (PDE4) enzīmu, palielinot cikliskā adenozīnmonofosfāta (cAMP) līmeni šūnā un tādējādi mazinot iekaisuma citokīnu ražošanu. 

Medikamentu grupas un to patofizioloģiskie darbības mehānismi

Šajā rakstā nav iespējams aprakstīt detalizēti visas bSMARM grupas, konkrētus medikamentus un to nianses, sekojošā informācija ir virspusēja par biežākajiem bSMARM un tsSMARM, kuri tiek izmantoti reimatoloģiskajā praksē. 

Audzēju nekrozes faktora alfa (TNF alfa) inhibitori

TNF alfa ir pleiotrops, spēcīgs proiekaisuma citokīns, kas atrodas iekaisuma kaskādes beigu stadijās. Tas veicina sinoviālo šūnu proliferāciju, aktivizē osteoklastus (veicinot kaulu eroziju veidošanos) un stimulē skrimšļa degradāciju caur metaloproteināžu aktivāciju. TNF inhibitori ir visplašāk izmantotā bioloģisko medikamentu klase visā pasaulē, un tā bija pirmā grupa, kura tika apstiprināta lietošanai klīniskajā praksē 1998. gadā.

  • Adalimumab: pilnībā humanizēta monoklonāla antiviela. Ievada subkutāni reizi divās nedēļās. Tam ir ļoti plašas indikācijas, ietverot RA, PsA, axSpA, IZS (Krona slimība, čūlainais kolīts), hidradenitis suppurativa.
  • Infliximab: himeriska (peles/cilvēka) monoklonāla antiviela. To ievada intravenozas infūzijas veidā devā atbilstoši pacienta ķermeņa svaram, parasti ik pēc astoņām nedēļām pēc sākuma iniciācijas fāzes. Pasaulē ir pieejamas arī subkutānās ievades formas.
  • Etanercept: šķīstošs TNF receptoru un cilvēka IgG Fc daļas saplūšanas proteīns. Ievada subkutāni reizi nedēļā.

B šūnu (CD20) inhibitori

B limfocītiem ir daudzpusīga funkcija auto­imunitātes uzturēšanā: tie ne tikai ražo patogēnas autoantivielas, bet arī darbojas kā antigēnu prezentējošas šūnas un ražo proiekaisuma citokīnus.

Rituximab ir himeriska monoklonāla antiviela, kas mērķēta pret CD20 antigēnu, kurš atrodas uz B limfocītu virsmas, bet nav atrodams uz cilmes šūnām vai antivielas ražojošiem plazmocītiem. Preparāts izraisa ilgstošu asinsrites B šūnu deplēciju (iznīcināšanu). Šī medikamenta i/v ievades shēma ir atkarīga no pamatslimības.

Interleikīna 6 (IL–6) inhibitori

IL–6 ir citokīns, kas dominē akūtās fāzes iekaisuma atbildē. Tas izraisa masīvu CRO produkciju aknās, stimulē T un B šūnu dalīšanos un sekmē sistēmiskos simptomus.

Tocilizumab — šī humanizētā monoklonā antiviela saistās pie IL–6 receptoriem (gan pie membrānas piesaistītajiem, gan šķīstošajiem), pilnībā bloķējot IL–6 signāla pārnesi. Ir pieejami gan i/v, gan s/c ievades veidi; i/v ievade ir reizi mēnesī, bet s/c ievade reizi nedēļā.

Interleikīna 1 (IL–1) inhibitori

IL–1 ir fundamentāls iedzimtās imunitātes un makrofāgu aktivācijas citokīns. Anakinra ir rekombinants IL–1 receptoru antagonists, ko nepieciešams ievadīt s/c katru dienu.

Interleikīna 12 un 23 (IL–12/23 un IL–23) inhibitori

Šī specifiskā klase tieši iedarbojas uz Th17 un Th1 imūno šūnu populācijām, kas ir svarīgas psoriātiskā iekaisuma un zarnu gļotādas iekaisuma radīšanā.

  • Ustekinumab: Bloķē gan IL–12, gan IL–23 kopīgo p40 apakšvienību. 
  • Guselkumab un Risankizumab: Šīs monoklonālās antivielas selektīvi bloķē tikai IL–23 specifisko p19 apakšvienību. 

Interleikīna 17 (IL–17) inhibitori

IL–17 saimes citokīniem ir centrālā nozīme skrimšļu destrukciju, kaulu eroziju, entezītu patoģenēzē. Secukinumab mērķtiecīgi neitralizē IL–17A.

Janus kināzes (JAK) inhibitori (tsSMARM)

Intracelulārajā telpā JAK enzīmi (JAK1, JAK2, JAK3 un TYK2) darbojas kā signālu pārnesēji no membrānas receptoriem uz šūnas kodolu, izmantojot STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) olbaltumvielas.

Tofacitinib (inhibē galvenokārt JAK1/JAK3), Upadacitinib (selektīvi JAK1 inhibitori). Bloķējot šo signālceļu, viena tablete spēj vienlaikus nomākt vairāku svarīgu citokīnu (piemēram, IL–6, interferonu u. c.) bioloģisko darbību. JAK inhibitoriem ir plašs indikāciju spektrs gan reimatoloģijā, gan dermatoloģijā, gan gastroenteroloģijā. Šie medikamenti tiek lietoti p/o formā katru dienu.

Pacienta sagatavošana terapijai un skrīnings

Spēcīgā imūnsupresija, ko nodrošina šie preparāti, var aktivizēt pacienta organismā latentas infekcijas vai pastiprināt citas blakusslimības. Pacienta drošības nolūkos pirms jebkura bSMARM vai tsSMARM nozīmēšanas ir jāievēro sagatavošanas protokoli un starptautiskas skrīninga vadlīnijas.

  1. Latentās un aktīvās tuberkulozes (TB) skrīnings. Tuberkulozes reaktivācija ir dzīvībai bīstama komplikācija, īpaši pacientiem, kas sāk lietot bSMARM vai tsSMARM. Pēc SPKC datiem, TB incidence Latvijā ir 15 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju salīdzinājumā ar Eiropas Savienības vidējo incidenci, kas ir 8,4 uz 100 000 iedzīvotāju. Jebkurš pacients pirms potenciālās terapijas ar bDMARM un tsSMARM tiek skrīnēts uz latentas un aktīvas tuberkulozes esamību, ir nepieciešama plaušu rentgenogramma vai datortomogrāfija un ftiziatra atzinums. 
  2. Vīrushepatītu un HIV diagnostika. Jāveic asins analīzes uz B hepatīta virsmas antigēnu (HBsAg), B hepatīta serdes antivielām (anti–HBc), C hepatīta antivielām (anti–HCV) un cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV). Ja kāda no šīm analīzēm ir pozitīva, nepieciešama hepatologa vai infektologa konsultācija. 
  3. Vakcinācijas stāvokļa aktualizācija. Profi­laktiskajām potēm jāpievērš maksimāla uzmanība vēl pirms terapijas sākšanas, jo terapijas fonā jaunizveidoto antivielu atbilde var būt nepietiekama. Rekomendēta vakcinācija pret pneimokoku infekciju, ikgadējā gripas vakcīna un Covid–19 vakcīna. Pirms JAK inhibitoru sākšanas stingri rekomendē inaktivēto rekombinanto vakcīnu pret Herpes zoster. Ja ir plānota vakcinācija brīdī, kad pacients jau saņem terapiju ar bSMARM vai tsSMARM, tad tā jāsaskaņo ar ārstējošo ārstu.
  4. Malignitātes (audzēju) un kardiovaskulārā riska vērtējums. Pacientiem jāiziet vecumam un dzimumam atbilstošs valsts organizētais onkoloģiskais skrīnings (mamo­grāfija, dzemdes kakla uztriepes, PSA un slēpto asiņu pārbaude fēcēs). Nepieciešams arī veikt vairogdziedzera ultrasonogrāfiju (US) un vēdera dobuma US vai datortomogrāfiju, lai izslēgtu onkoloģisku vai citu slimību esamību. Tiek rekomendēta dermatologa konsultācija, lai izvērtētu izmaiņas dzimumzīmēs vai ļaundabīgu ādas veidojumu klātesamību. Papildus tam tiek veikta anamnēzes analīze attiecībā uz sirds mazspēju — smaga un dekompensēta sirds mazspēja (NYHA III/IV) ir stingra kontrindikācija TNF inhibitoru lietošanai.
  5. Tiek veikti arī sākotnējie asins analīžu bāzes mērījumi (pilna asinsaina, aknu un nieru funkcija, lipīdu panelis), urīna analīze un autoantivielu (ANA/dsDNS/anti-kardiolipīnu) esamības noteikšana. Šie rādītāji ietekmē medikamentu izvēli. Dažkārt nepieciešama papildu analīžu noteikšana un izvērtēšana, ko nosaka ārstējošais ārsts.

Drošības profils un biežākās blaknes

Ārstēšanas ieguvumi absolūti atsver iespējamos riskus lielākajai daļai pacientu, tomēr rūpīga risku pārvaldība ir obligāta.

  • Infekcijas. Tā ir biežāk novērotā komplikācija. Visbiežāk tās ir vieglas augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Tomēr visām klasēm pastāv paaugstināts risks nopietnu infekciju attīstībai. Šī fakta dēļ nedrīkst lietot medikamentus, ja ir aktīva infekcija vai aizdomas par to. Terapija jāpārtrauc un jāatsāk pēc infekcijas sanācijas. 
  • Kardiovaskulārie notikumi un trombozes. Starptautiskās organizācijas īpaši pievērsa uzmanību JAK inhibitoriem pēc starptautiskā pētījuma “ORAL Surveillance” rezultātu publicēšanas. Pētījumā atklājās, ka pacientiem vecumā virs 50 gadiem ar vismaz vienu kardiovaskulāro riska faktoru tofacitinibs salīdzinājumā ar TNF inhibitoriem uzrādīja nelielu, bet nozīmīgu nelabvēlīgo kardiovaskulāro notikumu (infarkts, insults) un venozo trombemboliju (dziļo vēnu tromboze, plaušu artērijas trombembolija) riska pieaugumu. Tādēļ Eiropas Zāļu aģentūra noteica: JAK inhibitorus nav rekomendēts lietot kā pirmās izvēles preparātus pacientiem virs 65 gadu vecuma, aktīviem/bijušiem smēķētājiem un pacientiem ar augstu trombožu un sirds–asinsvadu slimību risku, ja vien nav pieejamas citas adekvātas ārstēšanas iespējas. 
  • Malignitāte. Būtisks jautājums reimato­loģijā ir vēža risks. Klīniskie pētījumi ir norādījuši, ka dažām bSMARD medikamentu grupām ir iespējama nemelanomas ādas vēža riska pieaugums. Zāļu aprakstos tiek minēts, ka “nevar izslēgt iespējamu limfomas, leikēmijas vai citu ļaundabīgu slimību rašanās risku”. Hronisks iekaisums, kas ir pamats reimatoloģisko slimību patoģenēzē, ir būtisks onkoloģisko slimību riska faktors. Viennozīmīgi nevar pateikt, vai pētījumos aprakstītais riska pieaugums ir saistīts ar bSMARM lietošanu vai pamatslimības izteikto aktivitāti, kuras dēļ ir nepieciešams lietot bSMARM. 
  • Zarnu trakta komplikācijas. Interleikīna 6 inhibitori ir saistīti ar zemu, taču reālu apakšējā kuņģa–zarnu trakta perforācijas risku, it īpaši pacientiem ar divertikulozi anamnēzē.
  • Lokālās ievades un infūzijas reakcijas. S/c injekciju gadījumos var rasties vieglas reakcijas injekcijas vietā (eritēma, nieze). Intravenozo infūziju gadījumos (Rituximab) pastāv infūzijas reakciju un anafilakses risks, kā novēršanai slimnīcā izmanto premedikāciju ar glikokortikoīdiem un antihistamīniem.
  • Laboratoriskās izmaiņas. Terapijas laikā var tikt novērota viegla vai mērena aknu transamināžu (AlAT/AsAT) paaugstināšanās un asins šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija, neitropēnija). IL–6 un JAK inhibitoru ietekmē pacienta lipīdu profilā var tikt novērota holesterīna rādītāju (ZBL, ABL) paaugstināšanās.

Pacienta novērošana ilgtermiņā

Veiksmīga pacientu aprūpe pieprasa stingru sadarbību un kontroli. Pirmajos trīs terapijas mēnešos tiek organizētas biežākas asins analīzes (reizi četrās nedēļās), lai kontrolētu pilnu asins ainu, aknu enzīmus, nieru funkciju un iekaisuma marķierus. Ja pacienta rādītāji stabilizējas un terapija tiek labi panesta, analīžu intervālu pagarina līdz vienai reizei trijos mēnešos.

Lipīdu profila kontrole pacientiem uz JAK un IL–6 inhibitoriem jāveic aptuveni 8—12 nedēļas pēc terapijas sākuma un pēc tam reizi gadā. Reizi gadā tiek atkārtota US vairogdziedzerim, kā arī vēdera, plaušu rentgenogramma un ftiziatra konsultācija.

Pacienti ir jāizglīto par “slimo dienu” praksi: jebkuras akūtas, drudžainas infekcijas gadījumā un pirms plānotām ķirurģiskām manipulācijām medikamenta lietošana ir īslaicīgi jāpārtrauc un jāatsāk tikai pēc pil­nīgas izveseļošanās, brūču sadzīšanas. Peri­operatīvajā periodā bSMARM ievadi ieplāno tā, lai operācija sakristu ar nākamās devas ievadīšanas laiku, to izlaižot, un terapiju atjauno aptuveni 2—4 nedēļas vēlāk, pārliecinoties, ka nav infekcijas pazīmju.

Terapijas efektivitāte klīniskajā kontekstā

Šo preparātu pieejamība ir fundamentāli mainījusi izpratni par to, ko nozīmē “dzīvot ar slimību”. Ievērojama daļa pacientu, kuri nereaģē uz sSMARM, pievienojot bioloģisko vai mērķtiecīgo sintētisko preparātu, sasniedz būtisku simptomātisko uzlabošanos un funkcionālo neatkarību.

Būtiskākais ieguvums ir medikamentu pierādītā spēja dramatiski palēnināt un gandrīz pilnībā apturēt rentgenoloģisko strukturālo progresēšanu (kaulu eroziju veidošanos locītavās un mugurkaula saaugumus), tādējādi tieši novēršot invaliditāti. Pacientu ziņotajos iznākumos atspoguļojas radikāla rīta stīvuma mazināšanās, hroniskā noguruma un depresijas simptomu atvieglojums, kā arī darba spēju atjaunošanās, ļaujot pacientiem funkcionēt tādā pašā līmenī kā cilvēkiem bez hroniskas slimības.

Literatūra

  1. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82:3–18.
  2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79:685–699.
  3. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76:960–977.
  4. Fragoulis GE, Nikiphorou E, Dey M, et al. 2022 EULAR recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2023;82:742-753.
  5. Bass AR, Chakravarty E, Akl EA, et al. 2022 American College of Rheumatology Guideline for Vaccinations in Patients With Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Rheumatol. 2023;75(3):333-348.
  6. Kerschbaumer A, Sepriano A, Bergstra SA, et al. Efficacy of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2023;82:95–106.
  7. Sepriano A, Kerschbaumer A, Smolen JS, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2020;79:760-770.
  8. Nam JL, Takase-Minegishi K, Ramiro S, et al. Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76:1108–1113.
  9. Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, et al. Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014;73:516–528.
  10. Shi P, Wang L, He J, Lu Y. Comparative Efficacy of bDMARDs and tsDMARDs for the Treatment of Rheumatoid arthritis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Int J Biol Life Sci. 2023;3(1):35-42.
  11. Frisell T, Bower H, Morin M, et al. Safety of biological and targeted synthetic disease- modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis as used in clinical practice: results from the ARTIS programme. Ann Rheum Dis. 2023;82:601–610.
  12. Min HK, Kim SH, Kim HR, Lee SH. Therapeutic Utility and Adverse Effects of Biologic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs in Inflammatory Arthritis. Int J Mol Sci. 2022;23(22):13913.
  13. Rein P, Mueller RB. Treatment with Biologicals in Rheumatoid Arthritis: An Overview. Rheumatol Ther. 2017;4:247–261.