Vai beidzot sagaidīsim galvu reibinošus jaunumus par ļaundabīgu audzēju ārstēšanu?

Mēs bieži izsakām apgalvojumu, ka visu kuņģa vēžu izcelsmē nozīme ir ģenētiskiem faktoriem. Tomēr pirms šāda apgalvojuma mazliet padomāsim. Protams, iedzimtībai ir nozīme jebkura kuņģa vēža izcelsmē. Taču nejauksim. Ārsta praksē relatīvi bieži sastapto vēžu ģenētisko defektu nozīme pagaidām ir akceptēta tikai teorētisku spriedumu ceļā, un šiem spriedumiem neapgāžamu pierādījumu nav. Jo patiešām nav zināms, kādi gēnu defekti sekmē šo vēžu izcelsmi. Taču pārmantotam difūzam kuņģa vēzim, kura izcelsmi turpinājumā aplūkosim, ir patiesi izzināts konkrēts ģenētisks defekts. [1]

Pirms vairāk nekā 40 gadiem (1964. ga­dā) angļu zinātnieks Džounss aprakstīja lielu Jaunzēlandes mauru ģimeni, kuru bija apsēdis ļauns lāsts - tās locekļus lielā skaitā paaudzēm ilgi, tostarp daudzus jaunākus par 30 gadiem, nonāvēja kuņģa vēzis. Džounss saprata, ka šajā ģimenē iemitusi ģenētiska mutācija, kas tās locekļiem rada fatālas briesmas mirt difūza kuņģa vēža dēļ. [2] Mutantu noķēra cits angļu zinātnieks Džilfords [3], taču līdz tam pagāja ilgs laiks - vairāk nekā 33 gadi. Džilfords uzgāja, ka Džounsa aprakstītās mauru ģimenes locekļiem ir kropls gēns, kas, kā izrādās, slēpjas pavisam neparastā vietā. Vēl vairāk - šī gēna uzdevums šķita pavisam maznozīmīgs. Tas atbildēja par ne īpaši svarīgas molekulas uzbūves iekodēšanu. Izrādās, ka šī molekula kuņģa epitēlija šūnas iekšienē īsti nemaz netiek ielaista. Neliels tās fragments novietojas šūnas perifērijā, bet tālāk molekula caururbj šūnas apvalku un lielākā tās daļa meklējama ārpus kuņģa epitēlija šūnas. Šī molekula veic vienkāršu uzdevumu - sastiprina divas blakus novietotas kuņģa gļotādas epitēlija šūnas. [4] Šo saspraudi sauc par epitēlija kadherīnu (E-kadherīnu). Iespējams, ka E-kadherīna šķietami ne pārāk svarīgā uzdevuma dēļ gēna mutācija, kas izraisa lielas briesmas, tik ilgu laiku netika uzieta.

Drīz pēc Džilforda ziņojuma minēto mutāciju atrada vēl divām citām mauru ģimenēm un pēc tam - arī citu tautu pārstāvjiem. Visi šī defektīvā gēna nēsātāji ir pakļauti lielām briesmām saslimt ar kuņģa vēzi. Šie pētījumi ļāva atklāt īpašu kuņģa ļaundabīgu audzēju, kuru nosauca par pārmantotu difūzu kuņģa vēzi. [5] Šo vēzi sastop reti, jo bojātais E-kadherīna gēns iemājojis tikai dažās ģimenēs - mūsdienās visā pasaulē zināmas aptuveni četrdesmit šādas ģimenes. Latvijā nav ziņu par cilvēkiem, kam būtu atrasts šāds gēna defekts. Mutantā gēna caursišanas spēja ir ļoti liela, proti, kroplā gēna nēsātāja pēcnācēji bīstamo gēnu pārmanto bieži - vairāk nekā 70% gadījumu. Tātad, pēcnācēju ar neizmainītu E-kadherīna gēnu mutantā gēna nēsātājam būs maz - mazāk par 30%. Šiem nedaudzajiem veiksminiekiem iespēja saslimt ar kuņģa vēzi ir tāda pati kā citiem cilvēkiem.

E-kadherīna gēna nēsātājiem rekomendē savlaicīgi veikt totālu gastrektomiju, jo nav citas iespējas, kā šos nelaimīgos pasargāt no fatālās saslimšanas ar difūzu kuņģa vēzi. Un tikai nesen parādījās ziņa, ka, veicot ikgadējus hromoendoskopiskus izmeklējumus, arī šiem cilvēkiem, iespējams, var laicīgi atklāt ļaundabīgā procesa sākšanos un līdz ar to atlikt kropļojošo operāciju (gastrektomiju) līdz brīdim, kad ļaundabīgais process kuņģī patiešām ir radies. [6]

Kas ir E-kadherīns?

Kas ir šī molekula, kura pirmajā acu uzmetienā nemaz tik svarīga nešķiet un tomēr tās defekts neizbēgami rada tik bīstamu slimību kā kuņģa vēzis? E-kadherīns ir 120 kDa liels epitēlija šūnas ārējo apvalku caururbjošs glikoproteīns. Cauri šūnas apvalkam E-kadherīns izurbjas nevis vienatnē, bet molekulu pārīša veidā. Šis pārītis sakabinās ar blakus esošās epitēlija šūnas E-kadherīna pārīša izbīdītajiem galiem zonula adherens apvidū (1. attēls) un izveido savdabīgu rāvējslēdzēju, kas kuņģa epitēlija šūnas cieši sastiprina un nodrošina starp tām stabilus sakarus.

Tomēr agrākie priekšstati par E-kadherīnu kā par primitīvu epitēlija šūnu sastiprinātāju izrādījušies krietni vienkāršoti. Īstenībā šīs molekulas funkcija ir daudzpusīgāka. Vērtīgākais molekulas gals ir iegremdēts epitēlija šūnā. Šis gals nav brīvs - pie tā piestiprinās trīs savstarpēji līdzīgas molekulas, kuras sauc par katenīniem (angļu valodā: a-catenin, b-catenin and g-catenin). [7] Katenīni savieno E-kadherīnu ar epitēlija šūnas skeletu [8] - ar aktīna šķiedrām (1. attēls). Tātad E-kadherīns gādā ne vien par epitēlija šūnu savienošanu, bet rūpējas arī par šūnas skeletu (formu). Starpšūnu savienojumi un šūnas skelets ir vienota sistēma! Proti, šūnas izskatu un šūnu savienošanos nodrošina viens un tas pats mehānisms. Ja epitēlija šūnas sastiprinās aplam, tad vienlaikus pārmainās arī šūnu ārējais izskats (forma).

Taču arī tas nav viss. Izrādās, ka rūpes par epitēlija šūnu sastiprināšanu un to izskatu nav svarīgākais šai sistēmai piešķirtais uzdevums. Neparasta loma ir atvēlēta beta katenīnam - vienai no trim molekulām, kas savieno E-kadherīnu ar šūnas skeletu. Ja beta katenīnam izdodas atbrīvoties no šīs sistēmas, tas bez kavēšanās savienojas ar diviem pa citosolu klaiņojošiem briesmīgiem transkripcijas faktoriem (vienu šo faktoru sauc par limfocītu pastiprinātāju, saīsinājumā par LEF, bet otru - par T šūnas enkuru, angļu valodā: lymphoid enhancer factor - TCF; abus faktorus kopā apzīmē ar saīsinājumu LFF/TCF). Protams, to nosaukumi nav jāatceras. Pilnīgi pietiek zināt, ka brīvās beta katenīna molekulas nepaliek bez darba. Tās saistās ar transkripcijas faktoriem, aktivē tos un nodrošina to ieceļošanu šūnas kodolā. Bez beta katenīna palīdzības transkripcijas faktoru iekļūšana kodolā nav iespējama. Kodolā šī trijotne ierosina ievērojamas pārmaiņas, kuru rezultātā tiek sekmēta šūnas proliferācija, aizkavēta apoptoze (šūna kļūst ilgdzīvotāja) un veicināta tās ļaundabīga pārveidošanās. Lūk, kāpēc E-kadherīna gēna defekts ir liktenīgs epitēlija šūnai. Nepilnvērtīgs E-kadherīns nespēj cieši saturēt beta katenīnu un palaiž to brīvībā. Sekas ir epitēlija šūnas ļaundabīga pārveidošanās, proti, rodas pārmantots difūzs kuņģa vēzis (2. attēls).

E-kadherīns un resnās zarnas adenomatozā polipoze

Pārmantota difūza kuņģa vēža izcel­sme negaidītā kārtā ir ļoti līdzīga cita vēža izcelsmei. Šis vēzis rodas resnajā zarnā pacientiem, kuri no bērnības sirgst ar slimību, ko sauc par ģimenes resnās zarnas andenomatozi (familial adenomatous poliposis - FAP). [9] Slimības gaita ir ļoti neparasta - jau agrā bērnībā resnajā zarnā (un nereti arī citās zarnu trakta daļās) rodas tūkstošiem polipu (adenomu) un aptuveni 30-40 gadu vecumā šie cilvēki - cits ātrāk, cits nedaudz vēlāk - saslimst ar resnās zarnas vēzi. Vienīgais paņēmiens, kā glābt šos cilvēkus, ir pakļaut viņus ļoti kropļojošai operācijai, proti, savlaicīgi izņemt visu resno un taisno zarnu. Šī retā slimība zināma jau sen. Arī Latvijā ir dažas šādas nelaimīgas ģimenes. Mūsu dienās precīzi izpētīts gēna defekts, kura vainas dēļ tik milzīgā skaitā zarnā rodas adenomas, no kurām vēlāk fatāli attīstās resnās zarnas vēzis. Šo gēnu apzīmē ar burtiem APC (no vārdu Adenomatous Poliposis Coli pirmajiem burtiem). Ilgu laiku nebija izprasta šī gēna iekodētās olbaltumvielas funkcija. Tikai vēlāk atklāja, ka šī olbaltumviela (t. i., APC gēna produkts) tāpat kā E‑kadherīns piesaista katenīnus, tostarp - arī beta katenīnu, un ir atbildīga par šūnas skeleta veidošanu. Tātad, eksistē vēl viena sistēma, kas gādā par šūnas skeletu, un arī tajā ir iesaistīts beta katenīns (3. attēls).

Zinot beta katenīna nejauko dabu (t. i., tieksmi ierosināt ļaundabīgu audzēju), epitēlija šūna šī proteīna darbības regulēšanu veic ļoti rūpīgi. Tas kļuva zināms, kad atrada, ka nupat pieminētais proteīns APC ne vien veido šūnas skeletu, bet arī brīvi klaiņo pa šūnas citosolu (tiesa, pa citosolu šis proteīns neklaiņo vientulībā, tas saķēries ar citu molekulu - glikogena sintetāzes kināzi 3-b (GSK 3-b). Īsāk sakot, pa epitēlija šūnām klaiņo divu draudzīgu molekulu pārīši, kuru saīsinājums ir APC/GSK 3-b). Atkal pilnīgi pietiek atcerēties, ka šie pārīši kāri piesaista brīvās beta katenīna molekulas - tās, kuras norāvušās no E-kadherīna vai no APC sistēmām. Piesaistītajam beta katenīnam šīs molekulas (precīzāk, tā ir GSK 3-b) uzdāvina fosforskābi (t. i., fosforilē beta katenīnu). Beta katenīns šo dāvanu labprāt pieņem, nenojauzdams, ka izdara liktenīgu kļūdu. Lieta tāda, ka fosforilēts beta katenīns tiek nežēlīgi saberzts sīkos gabalos. Tas notiek īpašās atkritumu pārstrādes fabrikās proteosomās. Līdz ar to beta katenīna ilgotais mērķis iekļūt šūnas kodolā tiek sagrauts (4. attēls). Tātad šūnās ir īpaša sistēma, kas čakli gādā par brīvā katenīna izskaušanu.

Kļūst skaidrs, kāpēc ģimenes resnās zarnas adenomatozes slimniekiem rodas daudz polipu, no kuriem vēlāk attīstās vēzis. Tas notiek tāpēc, ka defektīvais APC proteīns (gan šūnas skeletu veidojošais, gan pa šūnu brīvi klaiņojošais) nespēj piesaistīt beta katenīnu un tātad nespēj nodrošināt šīs vielas savlaicīgu noārdīšanu. Līdz ar to beta katenīns, līdzīgi kā tas notiek pārmantota difūza kuņģa vēža gadījumos (skat. iepriekš), saistās ar jau pieminētajiem LEF/TCF; šī trijotne iekļūst šūnas kodolā un ierosina ļaundabīga procesa attīstību. Resnās zarnas vēzis ir klāt!

Teiktais liecina, ka iespējami vismaz trīs dažādi šūnu defekti, kuru iznākums ir viens un tas pats: brīvā beta katenīna savienošanās ar transformējošiem faktoriem, šī kompleksa iekļūšana kodolā un šūnas ļaundabīga pārveidošanās (5. attēls). Vienā gadījumā defekts ir E-kadherīnā, kas slikti piesaista beta katenīnu (rodas pārmantots difūzs kuņģa vēzis), otrā gadījumā defekts ir APC gēna produktā, kas, pirmkārt, slikti piesaista beta katenīnu šūnas skeletam un, otrkārt, slikti iznīdē brīvi klaiņojošo beta katenīnu.

Beta katenīns un biežāk sastopamie vēži

Dīvaina ir tā dzīve... Tik dažādi vēži - viens ir pārmantots difūzs kuņģa vēzis, otrs - adenomatozs resnās zarnas vēzis, kas rodas ģimenes polipozes slimniekiem, bet abu izcelsmē izšķiroša nozīme ir tam, ka beta katenīns paver ceļu un ļauj šūnas kodolā iekļūt transkripcijas faktoriem, kas inducē ļaundabīgā audzēja rašanos. Un tomēr jāatzīst, ka abus šos ļaundabīgos audzējus sastop ļoti reti. Bet kā tad īsti ar beta katenīnu ir biežāk sastopamo kuņģa un resnās zarnas vēžu gadījumos? Pēdējo gadu zinātniskā literatūra ir pārpludināta ar ziņām par to, ka beta katenīns ir iejaukts daudzu ļaundabīgu audzēju attīstībā. Turklāt beta katenīna koncentrācija šūnā var palielināties arī tad, ja mutāciju E-kadherīna vai APC gēnos nav. Respektīvi, beta katenīns var atbrīvoties arī tad, ja defektu nav nedz E-kadherīna, nedz APC gēnā!

Lai sāktos ļaundabīgs process, daudzos gadījumos pietiek ar E-kadherīna molekulas bojājumiem, kas nereti rodas hroniska iekaisuma gadījumos vai arī viss var sākties ar to, ka atdzīvojas embrioģenēzei raksturīgas starpšūnu attiecības. Uz epitēlija šūnām ir receptori ar dīvainu nosaukumu - čukstošie, čaukstošie vai neveiksmīgie receptori (frizzled receptors). Šie receptori nepieciešami attiecību regulēšanai starp šūnām. Embrija epitēlija šūnas izdala īpašus proteīnus, tā dēvētās Wnt ģimenes locekļus, kuri uzbudina čukstošos receptorus. [10] Šāda veida starpšūnu attiecību regulācija ir svarīgs process embrija attīstības laikā. Pēc augļa attīstīšanās šī veida starpšūnu attiecības izsīkst. Taču hronisku slimību gadījumos čukstošo receptoru uzbudināšana var atsākties (6. attēls). Tas nes lielu nelaimi. Aktivētā stāvoklī šie receptori fosforilē īpašu fosfoproteīnu, tā saucamo izspūrušo fosfoproteīnu (phosphorprotein dishevelled - Dsh). Izspūrušais fosfoproteīns savukārt fosforilē mums pazīstamo trijotni - beta katenīnu, APC proteīnu un GSK 3-b. Fosforilētā stāvoklī šī trijotne zaudē spēju nogādāt beta katenīnu proteosomās un tā noārdīšana nenotiek. Beta katenīns šūnā ierosina ļaundabīgas pārmaiņas, kuru rezultāts ir nevaldāma šūnas dalīšanās.

Aprakstītie dati ļauj nojaust, ka drīz vien gaidāmi galvu reibinoši panākumi ļaundabīgu audzēju attīstības izpratnē. Un varbūt tuvojas senilgotais brīdis, kad ārstam būs medikamenti, kas ļaus pilnībā izārstēt ar ļaundabīgu audzēju sirgstošus slimniekus?