Sarežģītie pacienti onkoloģijā. Kas ir pacienti, kuriem tiek vākti ziedojumi ārstēšanai?

Pēdējos gados vairāki jauni medikamenti ir demonstrējuši klīniski nozīmīgu efektivitāti arī iepriekš intensīvi ārstētiem pacientiem, tomēr to pieejamība daudzās valstīs joprojām ir būtiski ierobežota valsts finansējuma trūkuma dēļ. Šādos gadījumos daži pacienti izmanto privātos finanšu avotus, lai piekļūtu potenciāli dzīvību pagarinošai terapijai ārpus standarta veselības aprūpes sistēmas. Šajā rakstā tiek aprakstīts gadījums ar jaunu sievieti ar multirezistentu metastātisku krūts vēzi, kurai tika novērota pozitīva klīniskā un radioloģiskā dinamika uz modernu pretvēža terapiju, kas tika finansēta no ziedojumiem, un kura pēc finansējuma izsīkuma saskārās ar efektīvas ārstēšanas pārtraukšanu vienīgi ekonomisku apsvērumu dēļ.

Klīniskais gadījums 

2017. gadā 48 gadu vecumā paciente pati sataustīja veidojumu kreisajā krūtī, kas ar laiku izčūloja. Zaļā koridora ietvaros pacientei tika veikta CORE biopsija. Histoloģiski tika pierādīta vidēji diferencēta Gr2 mucinoza karcinoma, ER (estrogēnu receptori) 100 %, PR (progesterona receptori) 15 %, HER1+ (HER2 negatīvs). Apskatot pacienti, objektīvi bija vērojama lokālā procesa plaša izplatība ar audzēja izčūlojumu kreisajā krūtī, zemādas infiltrācija ar ādas krāsas izmaiņām no atslēgas kaula gandrīz līdz nabas līmenim. Bija palpējami palielināti limfmezgli kreisajā padusē, kreisajā pusē supraklavikulāri un zemādas mezgls nabas līmenī. Vizuāli bija vērojama kreisās rokas limfostāze.

Datortomogrāfijas izmeklējumos tika konstatētas metastāzes kakla, paduses, videnes, plaušu saknes, supraklavikulārajos limfmezglos, kā arī kaulos un aknās. Klīniski tika pierādīta T4N3M1G2 jeb 4. stadijas krūts vēzis. 

Tā kā pacientei tika konstatēta metastātiska slimība, konsīlijs lēma par paliatīvās ķīmijterapijas sākšanu.

Viena no efektīvākajām ķīmijterapijas shēmām metastātiska krūts vēža gadījumā ir doksorubicīna kombinācija ar ciklofosfamīdu.

Terapijas sākumā pacientei tika konstatēts arī metastātisks hidrotorakss, tādēļ tika veikta kreisās puses talkopleirodēze, lai ierobežotu turpmāku šķidruma uzkrāšanos pleiras telpā. Pirmās izvēles ķīmijterapija uzrādīja pozitīvu efektu, pacientei samazinājās audzējs krūtī, infiltrācija krūškurvja priekšējā sienā, normalizējās palielinātie limfmezgli.

Tā kā doksorubicīnam ir definēta mūža deva, tad ķīmijterapijas kursu skaits aprobežojās ar 11 kursiem. Ņemot vērā, ka pacientei bija hormonpozitīvs audzējs, pēc ķīmijterapijas pabeigšanas pacientei tika nozīmēta uzturoša hormonterapija ar anastrazolu. Tādējādi tika sasniegts 36,8 mēnešu ilgs bezprogresijas periods, kas pārtraucās, jo novēroja videnes limfmezglu palielināšanos, kas liecināja par audzēja progresiju.

Remisijas laikā kompensējamo zāļu sarakstā tika iekļautas modernas mērķterapijas zāles, tādēļ pacientei tika nozīmēta terapija ar ribociklibu un mainīta hormonterapija uz Letrozole, iegūstot 9 mēnešus ilgu remisijas periodu. Tālāk tika sākta 2. līnijas ķīmijterapija ar paklitakselu. Paciente saņēma paklitakselu nepilnus 7 mēnešus, līdz tika nozīmēta uzturoša 3. līnijas hormonterapija ar tamoksifēnu. Pēc 16 mēnešiem radioloģiski tika konstatēta progresija kaulos un krūšu kurvja limfmezglos. Tika nozīmēta 3. līnijas ķīmijterapija ar vinorelbīnu, taču efekts bija mainīgs — audzējs labajā krūtī un paduses limfmezgli samazinājās, bet parādījās divas jaunas aknu metastāzes un palielinājās esošās. Šāda aina ir raksturīga audzējiem, kas saņēmuši vairākus pretvēža medikamentus, un ar laiku var novērot audzēja heterogēno dabu — daļa metastāžu samazinās, bet daļa pieaug.

Šādos gadījumos ir nepieciešama terapijas maiņa, kas arī tika veikta, un paciente sāka 4. līnijas ķīmijterapiju ar gemcitabīnu, kas nodrošināja ilgstošu remisiju. Bet, ņemot vērā zāļu izraisīto hepatotoksicitāti, tika nolemts gemcitabīnu pārtraukt un pāriet uz uzturošu 4. līnijas hormonterapiju ar eksemestānu. Jau 4 mēnešus vēlāk tika konstatētas jaunas zem­ādas metastāzes un progresija labajā krūtī un aknās. Tādēļ pacientei tika nozīmēta 5. līnijas ķīmijterapijas kombinācija ar karboplatīnu un irinotekānu.

Neskatoties uz kombinētās ķīmijte­rapijas palielināto toksicitātes profilu, tā sniedza vēlamo rezultātu, un audzējs tika kontrolēts bez progresijas 7 mēnešus, un bez radioloģiskas progresijas tālāk tika turpināta 5. līnijas hormonterapija ar fulvestrantu. Pēc ļoti īsa perioda — 3 mēnešiem — pacientei bija vērojama klīniska pasliktināšanās ar elpas trūkumu, un arī radioloģiski tika novērota progresija krūškurvja sienas mīkstajos audos, paduses, vēdera dobuma limfmezglos un aknās, piedevām attīstījās arī plaušu limfangīts, kas izskaidroja elpas trūkumu. 

Paciente sāka 6. līnijas paliatīvo perorālo ķīmijterapiju ar kapecitabīnu, ar kuru tika panākts bezprogesijas periods, kas ilga vairāk par gadu. Ilgais bezprogresijas periods tika izskaidrots ar papildu terapiju, t. i., lokālās terapijas pievienošanu ārstēšanā — staru terapiju kreisās un labās krūts audzēja mezgliem, kā arī paduses limfmezgliem. Gadu pēc kapecitabīna lietošanas pacientei tika atklātas jaunas zemādas metastāzes virs kreisās lāpstiņas, kuras arī tika apstarotas. Šāda taktika tika izmantota tādēļ, ka, laikam ejot, parādījās aizvien jauni pierādījumi par lokālās terapijas ieguvumu oligometastātiskas progresijas gadījumā. 

Kā zināms, ķīmijterapijai ir vāja ietekme uz zemādas metastāzēm traucētas piekļūstamības dēļ, tādēļ šāda lokāla papildu terapija ļauj kontrolēt audzēja izpla­tīšanos un tālāku progresiju. Tā kā tika konstatēta progresija arī plaušās, bija nepieciešama arī sistēmiskās terapijas maiņa.

Šajā laikā jau bija parādījusies iespēja testēt audzēja materiālu uz vairākiem simtiem mutāciju, kas atklāja BRCA mutācijas klātesamību audzēja audos. Visiem pacientiem, kuriem audzēja audos tiek atrasta BRCA mutācija, nepieciešama ģenētiska testēšana uz pārmantotām mutācijām. 2024. gadā šāda testēšana jau bija pieejama, un pacientei tika pierādīta pārmantota BRCA mutācija jeb pārmantota krūts un olnīcu vēža sindroms.

Šajā brīdī radās iespēja jaunai mērķterapijai, kas bija mērķēta tieši uz šo mutāciju, tādēļ paciente sāka jau 7. līnijas paliatīvo terapiju ar Olaparib, ko viņa iegādājās par personīgajiem līdzekļiem un ziedojumiem, jo medikaments nebija valsts kompensēts.

Pēc piecu mēnešu terapijas pacientei tika konstatēta progresija labajā pleiras telpā un aknās. Tā kā visi ķīmijterapijas medikamenti jau bija izmantoti, tad vienīgais variants bija atgriezties pie kādas no iepriekš izmantotajām terapijām. Tā kā pacientei bija labs efekts no pirmās līnijas ķīmijterapijas ar doksorubicīnu, bet bija izsmelta mūža deva, tika nolemts atgriezties pie šīs pašas grupas medikamenta, tikai šoreiz izmantojot pegilēto doksorubicīnu, kas ir nedaudz saudzīgāks un iepriekš nebija pieejams valsts medikamentu klāstā. Diemžēl sagaidāmais efekts netika sasniegts, un tika novērota gan klīniska, gan radioloģiska pasliktināšanās aknās uz 8. terapijas līnijas fona. Visas valsts kompensētās terapijas iespējas bija izmantotas, un tika secināts, ka atkārtota to pašu medikamentu izmantošana nedod gaidīto efektu. Neskatoties uz ilgstošu ārstēšanu, pacientes vispārējais stāvoklis saglabājās apmierinošs, tikai ar nelieliem slimības simptomiem — nogurumu, elpas trūkumu, klepus un svara zudumu. 

Pēdējos gados konferencēs bija parādījušies vairāki jauni potenciāli daudzsološi pretvēža medikamenti, tāpēc tika nolemts atkārtot audzēja biopsiju no aknām, lai izvērtētu audzēja receptoru statusu un jaunas terapijas iespējas. Histoloģija pierādīja, ka pacientei uz audzēja šūnu virsmas joprojām saglabājas HER2+ ekspresija, kas liecināja par potenciālu trastuzumaba derukstekāna iespējamo efektu. Tā kā šis medikaments nebija valsts kompensēts, paciente piekrita atkārtoti vērsties ziedot.lv organizācijā, lai lūgtu finansiālu palīdzību. Sākot šo 9. līnijas paliatīvo mērķterapiju, agrīni tika vērota klīnisko simptomu mazināšanās un radioloģiski aknu metastāžu regresija. Ņemot vērā pozitīvo efektu pacientei, kurai jau bija rezistence uz tik daudziem pretvēža medikamentiem, tika nolemts, ka nepieciešama terapijas turpināšana, taču galvenā problēma, ar ko šoreiz saskarās paciente, bija finansējuma trūkums, lai turpinātu ārstēšanos. 

Šis klīniskais gadījums uzskatāmi parāda, ka mūsdienu onkoloģijā zinātniskā progresa temps un individuālā pacienta slimības gaita ne vienmēr sakrīt. Vairāk nekā septiņu gadu ārstēšanās laikā paciente bija sagaidījusi vairākus nozīmīgus sasniegumus — gan pegilētais doksorubicīns, gan ribociklibs tika iekļauti valsts kompensējamo zāļu sarakstā, un tieši šie medikamenti kļuva par daļu no viņas terapijas.

Paciente bija sagaidījusi arī plašākas ģenētiskās testēšanas iespējas, kas ļāva pierādīt pārmantotu BRCA mutāciju un atklāja jaunu mērķterapijas perspektīvu.

Vienlaikus tieši šajos gados tika publicēti pētījumu rezultāti par vairākiem revolucionāriem medikamentiem, tostarp trastuzumaba derukstekānu, kuri kļuva par jaunu cerību pacientēm ar rezistentu metastātisku krūts vēzi. Taču, neskatoties uz visiem šiem sasniegumiem, sis­tēmiskas finansēšanas mehānismu trūkums radīja situāciju, kurā klīniski efektīva terapija bija jāpārtrauc ekonomisku, nevis medicīnisku apsvērumu dēļ. Šis gadījums aktualizē fundamentālu jautājumu — vai pietiek ar to, ka zāles pastāv, ja to pieejamība joprojām ir atkarīga no pacienta personīgās finanšu situācijas vai sabiedrības labvēlības. 

Literatūras apskats

Jaunāko mērķterapijas medikamentu iespējas cīņā ar krūts vēzi

Olaparib

Šis medikaments ir poliadenozīndifos­fāta — ribozes polimerāzes jeb PARP inhibitors, kam ir daudzsološas iespējas metastātiska krūts vēža terapijā un iedzimtu BRCA mutāciju gadījumā. Tas ir lietojams perorāli un ir efektīvs tieši pārmantota krūts un olnīcu vēža sindroma gadījumos, jo kā PARP inhibitors tas bloķē alternatīvo DNS labošanas mehānismu. BRCA mutētajās šūnās tiek traucēta DNS dubultspirāles kļūdu reperācija, tādējādi, efektam summējoties, uzkrājas DNS bojājumi un audzēja šūnas iet bojā, kas samazina audzēju izmērā, palēnina tā progresiju un izplatību.

OlympiAD pētījumā tika salīdzināts Olaparib monoterapijā pret standarta ķīmijterapiju pie pārmantota BRCA+ un HER2- krūts audzēja. Pētījuma rezultātā mediānā bezprogresijas dzīvildze pacientiem, kas lietoja Olaparib, bija 7 mēneši, bet pacientiem ar standarta terapiju 4,2 mēneši, kas ir statiski nozīmīga atšķirība. Audzēja samazināšanās Olaparib grupā sniedza 59,9 %, bet standartterapijas grupā tikai 28,8 %. Olaparib grupas pacientiem tika novērota arī ievērojami mazāka toksicitāte un blakusparādības. Turpinot attiecīgo pētījumu, tika noskaidrota mediānā kopējā dzīvildze (mOS), kas Olaparib grupā bija 19,3 mēneši, bet standartterapijas grupā 17,1 mēneši. Šī atšķirība nav statiski nozīmīga, bet, kā uzsver paši pētījuma izstrādātāji, pētījums nebija paredzēts, lai izvērtētu atšķirību kopējā dzīvildzē, jo to, iespējams, ietekmēja arī iepriekš un turpmāk saņemtā terapija, kā arī pacientes un slimības individuālie faktori. 

Izdarot secinājumus, var pārliecinoši apgalvot, ka Olaparib kā jaunās paaudzes medikaments ir daudz pārāks par standarta ķīmijterapiju un to BRCA mutācijas gadījumā ir nepieciešams pievienot terapijā pēc iespējas agrāk. Pateicoties Olaparib, bezprogresijas periods bija par 2,8 mēnešiem ilgāks, bet progresijas risks par 42 % mazāks nekā standarta ķīmijterapijas lietošanas gadījumā (1. attēls). 

Trastuzumaba derukstekāns

Trastuzumaba derukstekāns jeb Enhertu ir revolucinārs, jauns medikaments, kas strādā kā antibody – drug conjugate (ADC), jo tas sastāv no anti–HER2 mo­noklonālās antivielas un citotoksiskā medikamenta jeb derukstekāna. Tā galvenais darbības mehānisms ir anti–HER2 antiviela, tādējādi tas spēj piesaistīties vēža šūnām, kuras ir HER2 pozitīvas, un papildus ķīmijterapijas viela iekļūst audzēja šūnā un izraisa attiecīgās audzēja šūnas bojāeju. 

Šis medikaments tika apstiprināts jaunai indikācijai 2022. gadā — nerezecējami vai metastātiski HER2 low krūts audzēji. DESTINY – Breast 04 pētījums ir pirmais, kas pierādīja, ka arī tieši HER2 low audzēji ir jūtīgi pret Enhertu, jo agrāk medikamenta indikācijas bija tikai HER2 pozitīvs krūts vēzis. Pētījuma rezultātā mediānā bezprogresijas dzīvildze bija 10,1 mēnesis ar Enhertu terapiju, bet pacientēm ar ķīmijterapiju tā bija tikai 5,4 mēneši, savukārt mediānā kopējā dzīvildze (mOS) bija attiecīgi 23,9 mēneši un 17,5 mēneši. Kā arī atbildes reakcija uz terapiju trastuzumaba derukstekānu grupā bija labāka, sasniedzot 52,6 %, nekā ķīmijterapijas grupā, kurā tikai 16,3 % sasniedza audzēja samazināšanos. Šī medikamenta drošums ir līdzīgs ierastajai terapijai, taču tam piemīt augstāks risks izraisīt pneimonītu. 

Var secināt, ka šie abi rādītāji — bezprogresijas periods (2. attēls) un mediānā kopējā dzīvildze (3. attēls) — norāda uz pierādītu statiski nozīmīgu atšķirību starp abām pētījuma grupām. Trastuzumaba derukstekāns samazināja progresijas risku par aptuveni 50 %, bet nāves risku par 36 % salīdzinājumā ar ķīmijterapiju. Ir būtiski pēc iespējas agrīni sākt šī medikamenta izmantošanu HER2 low audzējiem, jo pārliecinoši pierādīta tā efektivitāte un pārākums pār pašlaik pieejamo ierasto ķīmijterapiju. 

Sacituzumaba govitekāns

Sacituzumaba govitekāns jeb Trodelvy pēc darbības mehānisma tas ir antibody – drug conjugate (ADC) medikaments. Tas sastāv no antivielas pret Trop–2 un ķīmijterapijas komponenta SN–38, kas ir irinotekāna aktīvais metabolīts. Šis Trop–2 receptors/proteīns audzēja šūnās ir daudz augstākā koncentrācijā nekā neizmainītās nekancerogēnās šūnās, tādējādi tas mērķtiecīgi iedarbojas tieši uz audzēja šūnām.

Pēc nonākšanās organismā medikaments piesaistās Trop–2 receptoriem uz audzēja šūnas un iekļūst tajā, kam seko ķīmijterapijas komponenta — SN–38 izdale, kas bloķē DNS replikāciju, veicina DNS bojājuma attīstīšanos, kā rezultātā šūna vairs nevar dalīties un iet bojā apoptozes ceļā.

TROPiCS-02 veiktajā pētījumā tika salīdzināta terapijas efektivitāte hormon­receptoru pozitīviem krūts audzējiem. Mediānā bezprogresijas dzīvildze pacien­tēm, kas lietoja sacituzumaba govitekānu, bija 5,5 mēneši, bet pacientēm, kas lietoja ierasto ķīmijterapiju, — 4,0 mēneši. Mediānā kopējā dzīvildze sacituzumaba govitekāna grupā bija 14,4 mēneši, bet ķīmijterapijas grupā 11,2 mēneši (4. attēls). Šie rezultāti ir statiski nozīmīgi, tāpēc var secināt, ka sacituzumaba govitekāns ir jauns un efektīvs medikaments hormonreceptoru pozitīva krūts audzēja gadījumā, ko ir nepieciešams agrīni ieviest terapijā.