PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Priekškambaru fibrilācijas ārstēšana ar amiodaronu

E. Sokolova, V. Pīrāgs, M. Pavlovičs, A. Ļišņova, N. Guļtjajeva
Priekškambaru fibrilācijas ārstēšana ar amiodaronu
Priekškambaru fibrilācija (ĀF) saistāma ar citām sirds un asinsvadu sistēmas slimībām, piemēram, sirds mazspēju, koronāro artēriju slimību, sirds vārstuļu slimībām, cukura diabētu un arteriālo hipertensiju. Tā ir supraventrikulāra aritmija un to raksturo neregulāra un paātrināta sirdsdarbība. [1] ĀF rašanos ietekmē arī vecums.

Ātriju fibrilācija parasti nav sastopama jauniešiem un bērniem un parādās tikai pēc strukturālām sirds izmaiņām. Tātad risks saslimt ar ĀF pieaug vecākiem cilvēkiem. To labi atspoguļo ATRIA pētījums, kura rezultāti ir šādi: kopējā ĀF sastopamība 1-70% gadījumu, novērota vismaz 65 gadus veciem pacientiem, 45% vecāki par 75 gadiem. ĀF sastopamība pieaugušajiem līdz 55 gadu vecumam 0,1%, bet 9% vecumā pēc 80 gadiem. Vīriešiem sastopamība lielāka nekā sievietēm (1,1%; 0,8%). [2] Priekškambaru fibrilācija ir visbiežākais aritmiju veids, kas skar aptuveni 6 miljonus iedzīvotāju Eiropā, 8 miljonus cilvēku Ķīnā un vairāk par 2,6 miljoniem Lielbritānijā. [3] Vairāk nekā viena trešdaļa hospitalizācijas gadījumu, kas saistīti ar sirds ritma traucējumiem, ir priekškambaru fibrilācijas dēļ. [4]

Amiodarons

Amiodarons ir III klases antiaritmisks līdzeklis. Viens no efektīvākajiem preparātiem sinusa ritma atjaunošanai (līdz 80%). [5; 6] Amiodaronu plaši lieto kardioloģijā kā antiaritmisko līdzekli, tas kļuvis par pirmās izvēles preparātu pēc miokarda infarkta, pacientiem ar ventrikulāru tahikardiju, kā arī priekškambaru fibrilācijas profilaksei. Amiodarons ir spēcīgs antiaritmisks līdzeklis ar nelielu negatīvu inotropu ietekmi, tāpēc tiek lietots arī pacientiem ar sirds mazspēju. [7] Tajā pašā laikā, ņemot vērā iespējamās blakusparādības (galvenokārt saistībā ar vairogdziedzera funkciju), amiodarons nav rekomendējams kā pirmās rindas preparāts ilgstošai lietošanai ritma kontrolei. [8] Zināms, ka amiodarons var izsaukt gan hipotireozi, gan tireotoksikozi 15-20% gadījumu. [9] Tiroksīna sintēzi vairogdziedzera folikulārajās šūnās un amiodarona iedarbības veidu skat. 2. attēlā.

Tiroksīna sintēze vairogdziedzera folikulārajās šūnās un amiodarona iedarbības veids (modificēts) [38] Tiroksīna sintēze vairogdziedzera folikulārajās šūnās un amiodarona iedarbības veids (modificēts) [38]
2. attēls
Tiroksīna sintēze vairogdziedzera folikulārajās šūnās un amiodarona iedarbības veids (modificēts) [38]

Farmakoloģiskā iedarbība

Amiodarona farmakoloģiskā iedarbība - antiaritmiska, antiangināla. Bloķē jonu kanālus kardiomiocītu membrānās (galvenokārt kālija, mazākā mērā - kalcija un nātrija), palēnina alfa un bēta adrenoreceptoru uzbudināšanu. Palielina visu sirds struktūru darbības potenciāla ilgumu, jo amplitūda ir ievērojami samazināta. Negatīvs hronotrops efekts. Simpatolītiska aktivitāte un kālija un kalcija kanālu bloķēšana mazina miokarda skābekļa patēriņu, izraisa negatīvu dromotropu efektu: palēnina vadīšanas un pagarina refraktāro periodu sinusa un atrioventrikulārajā mezglā. Ar vazodilatatora īpašībām var samazināt koronāro asinsvadu pretestību. [10] Amiodaronam ir divi joda atomi (skat. 1. attēlu). Atklāts, ka amiodarons un tā metabolīts dezetilamiodarons (DEA) saistās ar T3 receptoriem kodolā, izmainot dažu gēnu ekspresiju un proteīnu sintēzi. [40] Tiek pieņemts, ka no aknām amiodarona metabolisma rezultātā asinsritē nonāk aptuveni 3 mg neorganiskā joda uz 100 mg perorāli ieņemta amiodarona. Izdalās pārsvarā ar žulti un fēcēm (66-75%). [15] Vidējais joda saturs tipiskai amerikāņu diētai ir aptuveni 0,3 mg/dienā. Tādējādi 6 mg joda kopā ar 200 mg devu amiodarona ievērojami palielina dienas joda slodzi. [11] Amiodarons ir ļoti lipofils un koncentrējas taukaudos, sirds un skeleta muskuļos, kā arī vairogdziedzerī. Izvadīšana no organisma notiek pussabrukšanas periodā, kas ilgst aptuveni 100 dienas. [12] Tāpēc amiodarona inducēts toksicitāte var izpausties arī pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. [13] Jodīdu krājums organismā pat deviņus mēnešus pēc terapijas ar amiodaronu pārtraukšanas var būt palielināts. [14]

Amiodarona ķīmiskā struktūra  (C25H29I2NO3) [39] Amiodarona ķīmiskā struktūra  (C25H29I2NO3) [39]
1. attēls
Amiodarona ķīmiskā struktūra (C25H29I2NO3) [39]

Ietekme uz vairogdziedzera funkciju

Amiodarons vairogdziedzera funkciju var ietekmēt dažādi. Mehānismi - vairogdziedzera disfunkcija (gan hipotireoze, gan hipertireoze) ir bieža komplikācija terapijai ar amiodaronu, kas notiek, medikamentam tieši ietekmējot vairogdziedzeri, kā arī augsta joda satura dēļ. Tieša amiodarona ietekme uz vairogdziedzeri: ārējā gredzena 5'-mono-dejodināzes tiroksīna (T4) palēnināšanās, tādējādi samazinot trijodtironīna (T3) ražošanu; bloķē T3 receptoru piesaisti uz kodola receptoriem; samazina dažu ar vairogdziedzera hormoniem saistītu gēnu ekspresiju; tieša toksiska ietekme uz vairogdziedzeri (destruktīvs tireoidīts). Tātad perifērajos audos amiodarons kavē 1. tipa 5'-dejodināzi, bet hipofīzes šūnās - 2. tipa 5'-dejodināzi. Abi šie enzīmi veic fT4 pārvēršanos par fT3. Tas rada pazeminātu fT3 līmeni serumā un šūnās. Amiodarons arī kavē fT4 un fT3 uzņemšanu perifērajās šūnās. Ilgstošas amiodarona lietošanas rezultātā abi mehānismi summējas - notiek fT4 līmeņa paaugstināšanās un fT3 līmeņa pazemināšanās iepriekš eitireoīdiem pacientiem. [17] Savukārt negatīvās saiknes rezultātā pavājinātas fT3 koncentrācijas hipofīzē ietekmē TSH līmenis paaugstinās. [18] Cita ietekme uz vairogdziedzeri saistīta ar ļoti augstu joda saturu amiodaronā.

Vairogdziedzera hormonu izmaiņas amiodarona ietekmē ietver T4 un T3 izmaiņas, fT3 un fT4, kā arī TSH izmaiņas. Terapijas laikā ar amiodaronu palielinās joda daudzums organismā: pirmajās divās nedēļās protektīvi kavējas T4 un T3 sintēze un ekskrēcija no tireocītiem, ko sauc par Volfa-Čaikova efektu. [20] Pateicoties tam, bet galvenokārt 5'-dejodināzes kavēšanas dēļ perifērajos audos seruma T3 līmenis pazeminās. Pārsvarā tas sasniedz references intervāla apakšējo robežu vai ir nedaudz zem tās. [21] Volfa-Čaikova efekts darbojas tikai terapijas sākumā. Vēlāk T4 sintēze normalizējas vai pat nedaudz palielinās. Šā iemesla dēļ, kā arī perifērijā samazinātās T4 konvertācijas par T3 dēļ kopējais T4 līmenis serumā divos mēnešos paaugstinās pat par 40%. Parasti brīvā T4 koncentrācija sasniedz references intervāla augšējo robežu. [22] Tā kā amiodarons neietekmē vairogdziedzera hormonus saistošo olbaltumvielu līmenī, fT4 un fT3 līmeņa pārmaiņas atspoguļo T4 un T3 svārstības. [23] Dažas dienas pēc terapijas ar amiodaronu sākšanas TSH līmenis paaugstinās līdz pat 20 mV/l (references intervāls 0,35-4,3 mV/l). Tomēr trīs mēnešos tas pazeminās līdz sākotnējiem radītājiem vai pat nedaudz zem tā. [24] Agrīnu TSH līmeņa kāpumu nosaka kopējā T3 koncentrācijas kritums asinīs. Šī kavēšana notiek arī tieši hipofīzē. Amiodarons un arī tā metabolīts DEA bloķē hipofīzē 2. tipa 5'-dejodināzi, kas fT4 pārvērš par fT3.Lietojot amiodaronu ilgāk par 3 mēnešiem, T3 un fT3 līmenis paliek referencesintervāla apakšējā robežā. TSH koncentrācija normas robežās atgriežas vidēji 12 mēnešus pēcterapijas sākšanas. [25] To izskaidro šādi: Volfa-Čaikova protektīvais efekts tiek pārvarēts; palielinās jodīdu daudzums vairogdziedzerī; T4 sintēze atjaunojas tādā veidā, lai kompensētu samazinātu T3 daudzumu.Lai gan T4 rādītāji ir palielināti, pacientiem vairogdziedzera funkcija ir eitireoīda,jo fT3 līmenis paliek normas robežās. [25]

Riska prognozēšana

Indivīda riska prognozēšana par amiodarona izraisītu hipotireozi vai hipertireozi atkarīga no vairogdziedzera sākotnējā stāvokļa un joda uzņemšanas uzturā. Pacientiem ar autoimūnu vairogdziedzera slimību ir vislielākais risks amiodarona izraisītai hipotireozei (jo nav iespējams izvairīties no Volfa-Čaikova efekta). Slimniekiem ar mezglainu strumu ir paaugstinātas pakāpes risks I tipa amiodarona izraisītai tireotoksikozei (I tipa AIT). Lieks jods no amiodarona nodrošina lielāku pamatni, radot pastiprinātu vairogdziedzera hormonu sintēzi un hipertireozi. Destruktīvs tireoidīts (II tipa AIT) parasti rodas pacientiem, kam pamatā nav vairogdziedzera slimību. Uztura joda uzņemšana ietekmē arī indivīda risku iegūt amiodarona izraisītu vairogdziedzera disfunkciju. Reģionos, kur ir pietiekami daudz joda, amiodarona izraisīta hipotireoze, šķiet, ir vairāk izplatīta nekā hipertireoze. Turpretī joda deficīta reģionos amiodarona izraisīta hipertireoze (parasti I tipa AIT) izplatīta vairāk nekā hipotireoze. [16]

Amiodarona inducētas slimības

Amiodarona inducētas slimības ir amiodarona inducēta hipotireoze (AIH) un amiodarona inducēta tireotoksikoze (AIT). Pēc terapijas ar amiodaronu 5% saslimst ar hipotireozi (TSH > 10 mV/l), ar subklīnisko hipotireozi saslimst 25% (TSH 4,5-10 mV/l). [26] Saslimstība ar AIH nav atkarīga no amiodarona devas un ārstēšanas ilguma, bet AIH risks palielinās gados vecākām sievietēm. Uzskata, ka predisponējošais faktors ir autoimūnas pārmaiņas vairogdziedzerī. [27]Saslimstība ar amiodarona inducētu tireotoksikozi atkarīga no ģeogrāfiskā reģiona (joda deficīta reģionos attīstās biežāk). [29] Vīriešiem sastopamība trīsreiz lielāka nekā sievietēm, kas atspoguļo amiodarona biežāku lietošanu vīriešiem, jo viņi biežāk slimo ar kardiovaskulārām slimībām. [28] AIT var parādīties iepriekš bojātā vai pat veselā vairogdziedzerī. AIT rašanos mēģina skaidrot ar vairākiem procesiem: joda krājumu palielināšanās; imunoloģisks vairogdziedzera bojājums; citotoksicitāte.Hipertireozes fāze var ilgt dažas nedēļas vai pat vairākus mēnešus, tai bieži vien seko hipotireozes fāze ar iespējamu atveseļošanos lielākajā daļā gadījumu. Vēl nenoskaidrotu iemeslu dēļ zāļu toksiska iedarbība var ilgt divus trīs gadus līdz izpausmei. Ir divu veidu amiodarona izraisītas tireotoksikozes (AIT). I tipa AIT - pastiprināta vairogdziedzera hormonu sintēze (iepriekš izmainītā vairogdziedzerī), bet II tipa AIT destruktīva tireoidīta dēļ ir pārlieku atbrīvoti T4 un T3 (iepriekš veselā vairogdziedzerī) (skat. tabulu). Šie veidi atšķiras pēc patoģenēzes, pārvaldības un rezultātiem. [19]Daudzos gadījumos izšķir arī jauktas AIT, padarot grūtāku gan diagnostiku, gan ārstēšanu.

Amiodarona inducētās hipertireozes veidi Amiodarona inducētās hipertireozes veidi
Tabula
Amiodarona inducētās hipertireozes veidi

Klīniskā ikdienas praksē svarīgi izšķirt un diferencēt I tipa AIT un II tipa AIT, jo atšķiras to ārstēšanas taktika. [31] Vienādas klīniskas norises dēļ tas nav iespējams bez papildu izmeklēšanas. Multinodozās strumas vai retākos gadījumos Greivsa orbitopātijas konstatācija ar lielu varbūtību norāda uz I tipa AIT, tomēr nelielas strumas palielināšanās gadījumā var konstatēt arī II tipa AIT. [31] Papildu informāciju sniedz vairogdziedzera USG, bet drošāka diagnozi apstiprinoša metode ir krāsu kodēta USG plūsmas noteikšana vairogdziedzera asinsvados. [22] Pasaulē USG atradi pieņemts apzīmēt ar pakāpēm no 0 līdz 3. I tipa AIT raksturīgas pakāpes 1-3, kas norāda uz vaskularizāciju, bet II tipa AIT - pakāpe 0, kas norāda par nevaskularizētu stāvokli vairogdziedzerī. [32]

Pētījums

Ir svarīgi izpētīt amiodarona iedarbību uz vairogdziedzera hormoniem un amiodarona inducētas tireotoksikozes rašanos, izvērtēt izmaiņas laboratorijas datos pēc amiodarona lietošanas priekškambaru fibrilācijas pacientiem, kā arī noskaidrot amiodarona inducētas tireotoksikozes rašanās un amiodarona lietošanas savstarpējās korelācijas. Diemžēl Latvijā nav veikti plaši pētījumi par amiodarona blaknēm un vairogdziedzera patoloģiju, ko, iespējams, sastop relatīvi bieži. Pētījuma hipotēze: ir saistība starp amiodarona lietošanu un vairogdziedzera hormonu līmeņa paaugstināšanos.

Darba metodes

Pētījuma grupa: 496 pacienti ar priekškambaru fibrilāciju, kuri no 2011. gada janvāra līdz maijam ārstējušies PSKUS 11. nodaļā. Pacientu atlase notika pēc priekškambaru fibrilācijas diagnozes slimību vēsturē. Dati atlasīti pēc iepriekšēja plāna: vecums, dzimums, klīniskā diagnoze, TSH, fT4 un fT3 hospitalizācijas sākumā, TSH, fT4 un fT3 hospitalizācijas beigās, amiodarona devas, tā lietošana mājās un stacionārā. Dati tika ievadīti SPSS iepriekš izstrādātā datubāzē ar visiem reģistrēšanai paredzētajiem parametriem.

Rezultāti

Pētījuma materiālā iekļauti dati par 496 pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju. Analizējot datus par vairogdziedzera hormonu noteikšanu slimnīcā pirms amiodaronalietošanas, konstatējām, ka 61,3% gadījumu (n = 357) nebija noteikti vairogdziedzera hormoni, tie bija noteikti tikai 38,7% gadījumu (n = 139). Analizējot datus par vairogdziedzera hormonu noteikšanu slimnīcā pēc amiodaronalietošanas, konstatēts, ka 91,9% gadījumu (n = 456) nebija noteikti un tikai 8,1% gadījumu (n = 40)bija (skat. 3. attēlu).

Vairogdziedzera hormonu noteikšana slimnīcā pirms (A) un pēc (B) amiodarona lietošanas Vairogdziedzera hormonu noteikšana slimnīcā pirms (A) un pēc (B) amiodarona lietošanas
3. attēls
Vairogdziedzera hormonu noteikšana slimnīcā pirms (A) un pēc (B) amiodarona lietošanas

No datiem par amiodarona lietošanu mājās (skat. 4. attēlu) konstatējām, ka 62 pacienti (12,5%) nopētāmās grupas mājās lietoja amiodaronu, bet 434 pacienti (87,5%) amiodaronu nelietoja. Apkopojot informāciju par amiodarona lietošanu slimnīcā, konstatēts, ka no 496 pacientiem amiodaronu terapijā saņēma 58,1% (n = 288), bet 41,9% (n = 208) ne.

Pacientu sadalījums pēc amiodarona lietošanas mājās (A) un slimnīcā (B) Pacientu sadalījums pēc amiodarona lietošanas mājās (A) un slimnīcā (B)
4. attēls
Pacientu sadalījums pēc amiodarona lietošanas mājās (A) un slimnīcā (B)

Analizējot datus par amiodarona inducētas tireotoksikozes sastopamības biežumu, konstatējām, ka no 179 pacientiem, kam noteica TSH, ar amiodarona inducētu tireotoksikozi saslima 2,2% (n = 4),bet 97,8% (n = 175) netika pieradīta AIT (skat. 5. attēlu).

AIT sastopamība AIT sastopamība
5. attēls
AIT sastopamība

Diskusija

Retrospektīva datu analīze parādīja, ka no 496 slimniekiem ar priekškambaru fibrilāciju 179 pacientiem tika noteikti vairogdziedzera hormoni un 2,2% (n = 4) konstatēja amiodarona inducētu tireotoksikozi. Šis rezultāts nesaskan ar citu pētījumu datiem, kur secināts, ka amiodarona inducēta tireotoksikoze biežāk sastopama valstīs ar joda trūkumu - Itālijā 10%, bet ASV un Lielbritānijā pacientiem, kas ārstēti ar amiodaronu, AIT sastopamība ir tikai 3-5%, kur predisponējošais faktors ir strumas un vairogdziedzera autonomo mezglu lielāka prevalence. [33] Tāpēc, apkopojot datus, nav statistiski ticama saistība starp amiodarona lietošanu un amiodarona inducētu tireotoksikozi (p = 0,195). Jādomā, ka Latvijā AIT sastopamība ir biežāka, jo no 496 pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju vairogdziedzera hormoni tika noteikti tikai 38,7% pacientu (n = 139) pirms amiodarona lietošanas un 8,1% pacientu (n = 40) pēc amiodarona lietošanas, kas būtiski apgrūtina AIT diagnostiku. Amiodarona inducētas tireotoksikozes slimnieku skaits bija mazāks, nekā tika sagaidīts, kas būtiski ierobežoja statistisko datu apstrādi. Veicot šo retrospektīvo pētījumu, nebija iespējams precīzi novērtēt amiodarona ietekmi uz vairogdziedzera funkciju konkrētās analizējamās slimnieku grupās. Nebija pilnīgas un objektīvas informācijas (klīniskā aina, amiodarona lietošanas ilgums un deva, vairogdziedzera funkcionālais stāvoklis pirms un pēc amiodarona ordinēšanas) par visiem analizētajiem slimniekiem. Būtiski pieminēt, ka amiodarona inducētu tireotoksikozi bieži ārstē ambulatori, tāpēc slimnieku skaits bija mazāks, nekā tika gaidīts. Iespējams, Latvijā ne vienmēr pirms amiodarona ordinēšanas vai tā lietošanas laikā, vai lietošanas beigās tiek veikta vairogdziedzera funkcijas un citu rādītāju pārbaude, tāpēc amiodarona inducēta tireotoksikoze ne vienmēr tiek diagnosticēta precīzi un ne vienmēr šī diagnoze tiek atspoguļota izrakstā. Jāatceras, ka pirms amiodarona ordinēšanas jāpārdomā konkrētas amiodarona lietošanas indikācijas, jānosaka individuālais slimnieka risks attiecībā pret vairogdziedzera disfunkciju ar mērķi novērst šo amiodarona blakni vai vismaz agrīni pārtraukt tā lietošanu un sākt amiodarona inducētas tireotoksikozes terapiju, attiecīgi novērot.

Praktiskas rekomendācijas

Jāatceras, ka amiodarona inducēta tireotoksikoze var attīstīties gan vairākus mēnešus pēc terapijas sākšanas, gan arī deviņus mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas. Praktiskās rekomendācijas varētu būt šādas:

  • pirms terapijas ar amiodaronu nepieciešama vairogdziedzera hormonu noteikšana, tā jāatkārto pēc mēneša, tad pēc 3 mēnešiem, vēlāk ik pēc 6 mēnešiem, pat ja sākotnēji vairogdziedzera funkcija nav izmainīta [34];
  • vairogdziedzera USG veicama pirms amiodarona rekomendēšanas terapijā ar mērķi savlaicīgi atpazīt tireotoksikozes riska faktorus, vairogdziedzera un tā funkciju izmaiņas un vajadzības gadījumā laikus piemeklēt alternatīvu terapijas veidu [35];
  • sākot amiodarona inducētas tireotoksikozes ārstēšanu, amiodarona lietošana (no endokrinologa skatpunkta) būtu jāpārtrauc [36], tomēr lēmums lielā mērā atkarīgs no pacienta pamatslimības, alternatīvām ārstēšanas iespējām [37], AIT veida.

Secinājumi

  • Retrospektīva datu analīze par pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju 2011. gada janvārī-maijā Paula Stradiņa Klīniskajā universitātes slimnīcā parādīja, ka joda inducēta hipertireoze diagnosticēta 2,2% slimnieku.
  • Sakarība starp amiodarona lietošanu un tireotoksikozes attīstību netika konstatēta. Iespējams, ka amiodarona inducētas tireotoksikozes sastopamība ir biežāka, nekā to rāda slimības vēsturu datu retrospektīvā analīze, jo nepieciešama vairogdziedzera hormonu līmeņa (fT4, fT3) un TSH noteikšana visiem pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju gan pirms, gan pēc terapijas ar amiodaronu.
  • Nepieciešama rūpīga slimnieku novērtēšana attiecībā uz blakņu risku.
  • Paaugstinātas riska pakāpes slimniekiem vairogdziedzera funkcija jākontrolē pastāvīgi.
  • Kardiologu un endokrinologu sadarbība veicinātu amiodarona lietošanas blakņu novērtējumu, savlaicīgu diagnostiku un terapiju.

Literatūra

  1. Rosenthal L. Atrial Fibrillation. Mar 17, 2014. Medscape [serial online]. emedicine.medscape.com/article/151066-overview
  2. Fang MC, Singer DE, et al. Gender Differences in the Risk of Ischemic Stroke and Peripheral Embolism in Atrial Fibrillation. The AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) Study. Circulation, 2005; 112: 1687-1691.
  3. Centers for Disease Control and Prevention. Atrial Fibrillation Fact Sheet. December, 2010. www.cdc.gov/dhdsp/data_statistics/fact_sheets/docs/fs_atrial_fibrillation.pdf. Accessed January 2012.
  4. Knecht S, Oelschlager C, et al. Atrial Fibrillation in stroke-free patients is associated with memory impairment and hippocampal atrophy. Eur Heart J, 2008; 29: 2125-213.
  5. Klotz U. Antiarrhythmics: elimination and dosage considerations in hepatic impairment. Clin Pharmacokinet, 2007; 46(12): 985-996.
  6. Vardas PE, Kochiadakis GE, et al. Amiodarone as a first-choice drug for restoring sinus rhythm in patients with atrial fibrillation: a randomized, controlled study. Chest, 2000; 117(6): 1538-1545.
  7. Amiodarone as a first-line drug in the treatment of atrial fibrillation: the protagonist viewpoint. Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8(5): 769-771.
  8. Bink-Boelkens MT. Pharmacologic Management of Arrhythmias. Pediatr Cardiol, 2000, 21(6): 508-515.
  9. Bogazzi F, Bartalena L, Martino E. Approach to the patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95(6): 2529-2535.
  10. van Erven L, Schalij MJ. Clinical pharmacology Amiodarone: an effective antiarrhythmic drug with unusual side effects. Heart, 2010; 96: 1593.
  11. Basaria S, Cooper DS. Amiodarone and the thyroid. Am J Med, 2005 Jul; 118(7): 706-714.
  12. Latini R, Tognoni G, Kates RE. Clinical pharmacokinetics of amiodarone. Clin Pharmacokinet, 1984; 9(2): 136-156.
  13. Martino E, Aghini-Lombardi F, et al. Amiodarone: a common source of iodine-induced thyrotoxicosis. Horm Res, 1987; 26(1-4): 158-171.
  14. Tomisti L, Materazzi G, et al. Total thyroidectomy in patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis and severe left ventricular systolic dysfunction. J Clin Endocrinol Metab, 2012; 97: 3515.
  15. Chun SH, Sager PT, et al Long term efficacy of amiodarone for the maintenance of normal sinus rhythm in patients with refractory atrial fibrillation or flutter. Am J Cardiol, 1995; 76: 47-50.
  16. Fradkin JE, Wolff J. Iodide-induced thyrotoxicosis. Medicine (Baltimore), 1983; 62: 1.
  17. Wolff J. Perchlorate and the Thyroid Gland. Pharmacological Reviews, 1998; vol. 50; no. 1: 89-106.
  18. Karow T, Lang-Roth R. Allgemeine und spezielle pharmakologie und Toxikologie, 16. Auflage. By Thomas Karow, 2008: 675-690.
  19. Bartalena L, Brogioni S, et al. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab, 1996; 81: 2930.
  20. Roti E, Minelli R, et al. Thyrotoxicosis followed by hypothyroidism in patients treated with amiodarone. A possible consequence of a destructive process in the thyroid. Arch Intern Med, 1993; 153: 886.
  21. Yiu Kai-Hang, Jim Man-Hong, et al. Amiodarone-Induced Thyrotoxicosis Is a Predictor of Adverse Cardiovascular Outcome. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(1): 109-111.
  22. Kahaly GJ, Dietlein M, et al. Amiodaron und Schilddrüsendysfunktion. Deutsches Ärzteblatt. Jg. 104. Heft 51-52; 2007: 3550-3555.
  23. Ursella S, Testa A, et al. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in clinical practice. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2005; 10: 269-278.
  24. Martino E, Bartalena L, et al. The Effects of Amiodarone on the Thyroid. Endocrine Reviews, 2001; 22(2): 240-254.
  25. Harjai KJ, Licata AA. Effects of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med, 1997; 126: 63.
  26. Nademanee K, Singh BN, et al. Amiodarone, thyroid hormone indexes, and altered thyroid function: long-term serial effects in patients with cardiac arrhythmias. Am J Cardiol, 1986; 58: 981.
  27. Martino E, Aghini-Lombardi F, et al. Amiodarone: a common source of iodine-induced thyrotoxicosis. Horm Res, 1987; 26: 158.
  28. Sidhu J, JenkinsD. Men are at increased risk of amiodarone-associated thyrotoxicosis in the UK. Q J Med, 2003; 96: 949-951.
  29. Martino E, Safran M, et al. Environmental iodine intake and thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. Ann Intern Med, 1984; 101: 28.
  30. Brennan MD, Erickson DZ, et al. Nongoitrous (type I) amiodarone-associated thyrotoxicosis: evidence of follicular disruption in vitro and in vivo. Thyroid, 1995; 5: 177.
  31. Newman CM, Price A, et al. Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. Heart, 1998; 79: 121-127.
  32. Cardenas GA, Cabral JM, Leslie CA. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: Diagnostic and therapeutic strategies. Cleveland Clinic Journal Of Medicine, 2003/7: 624-631.
  33. Henzen C, Buess M, Brander L. Die Jod-induzierte Hyperthyreose (Jodbasedow): ein aktuelles Krankheitsbild. SchweizMedWochenschr, 1999; 129: 658-664.
  34. Waring AC, Arnold AM, et al. Longitudinal changes in thyroid function in the oldest old and survival: the cardiovascular health study all-stars study. J Clin Endocrinol Metab, 2012; 97: 3944.
  35. Bahn Chair RS, Burch HB, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid, 2011; 21: 593.
  36. Moolman JA. Thyroid hormone and the heart. Cardiovascular Journal of South Africa, Vol. 13, No. 4, 2002: 159-163.
  37. Kaufmann Ch, Cron TA, et al. Amiodaron-induzierte Hyperthyreose. SchweizMedWochenschr, 2000; 130: 1610-1617.
  38. en.wikipedia.org/wiki/File:Thyroid_hormone_synthesis.png Chapter 48, SYNTHESIS OF THYROID HORMONES // Walter F., PhD. Boron (2003). Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach. Elsevier/Saunders, p. 1300.
  39. 0.tqn.com/d/chemistry/1/0/g/A/1/Amiodarone.jpg
  40. Vanderpump MP. Thyroid gland: use of glucocorticoids in amiodarone-induced thyrotoxicosis. Nat Rev Endocrinol. 2009; 5(12):650-651.