Pēc starptautiskas ekspertu komisijas datiem pasaulē vajadzētu būt apmēram 2 miljoniem slimnieku ar tuberozu sklerozi, bet tik daudz to nav. Kāpēc? Tāpēc, ka šī slimība netiek diagnosticēta. Vieglākos gadījumos to vispār var nepamanīt, bet smagākos gadījumos šie slimnieki ārstējas pie dažādiem speciālistiem ar dažādām diagnozēm. klīniskais gadījums noteikti to ilustrē.
Klīniskā gadījuma demonstrācija
(Dr. Vija Voltnere)
Slimības anamnēze
Paciente - 18 gadu veca, I grupas invalīde CNS agrīnas attīstības traucējumu un epilepsijas lēkmju dēļ.
No trīs gadu vecuma pacientei ir nodozais periarterīts. Uz rokām un kājām bija redzami izsitumi - sīki, sārti, vietām saplūstoši, vairāk uz kājām, pēdām. Šīs slimības dēļ paciente terapijā ilgstoši lietojusi glikokortikoīdus (Medrol ) un imūnsupresijas terapiju (Metotrexat ).
1991. gadā pacientei pēkšņi sākās asiņošana no taisnās zarnas. Viņa tika stacionēta, veikta kolonoskopija. Resnajā zarnā tika atrasta hemangioma, tā koagulēta. Asiņošana bijusi tik stipra, ka anēmijas dēļ pārlieta eritrocītu masa.
1994. gadā pacientei parādās cianotisks veidojums jugulārajā bedrītē, dinamikā palielinās; diagnoze - kakla hemangioma.
No 1996. gada pacientei sākās epilepsijas lēkmes. Epilepsijas lēkmes terapijai padodas slikti, terapija tiek koriģēta atkārtoti, pašlaik saņem trīs medikamentu kombināciju. Pēc papildu anamnēzes datiem no mātes - jau agrā bērnībā māte novērojusi, ka meita periodiski, īslaicīgi esot noraustījusies vai atkritusi dīvānā. Nosakot epilepsijas diagnozi, nodozā periarterīta terapija tiek pārtraukta.
2010. gada 14. decembrī paciente ar diagnozi "aizkuņģa dziedzera audzējs ar sekundāru aknu bojājumu" tiek nosūtīta pie gastroenterologa diagnozes precizēšanai. Līdz šim paciente ārstējusies Bērnu Klīniskajā universitātes slimnīcā (BKUS), kur reizi gadā kā I grupas invalīde tiek nosūtīta uz stacionāru, lai izmeklētu slimību dinamikā.
Izmeklējumi
BKUS veiktie izmeklējumi
Asinsaina, bioķīmijas analīze - normas robežās.
Ezofagegastroduodenoskopija - hiperēmiska gastropātija.
Elektroencefalogramma- aktivitātes perēkļi pieres, deniņu daivā.
Vēdera ultrasonoskopija (US)- aizkuņģa dziedzera korpusā liels veidojums un sīki, multipli perēkļi aknās. Slēdziens: aizkuņģa dziedzera audzējs ar metastāzēm aknās. Diagnozes precizēšanai pacienti nosūta uz vēdera datortomogrāfijas izmeklējumu.
Datortomogrāfija (DT) vēdera dobumam- aizkuņģa dziedzera ķermenī veidojums 6,3x4,7cm policiklisks ar šķidrāku centrālo daļu un kalcinātu tajā, kontrastu krāj nevienmērīgi. Aknās pēc lieluma dažādi veidojumi. Slēdziens: aizkuņģa dziedzera jaunveidojums, metastāzes aknās.
Pacientei, izrakstoties no BKUS, rekomendē ambulatori veikt magnētiskās rezonanses izmeklējumu (MRI) vēdera dobumam.
MRI vēdera dobumam- aizkuņģa dziedzera ķermenī veidojums 4,82x 6,24cm, labi norobežots. Aknās pēc intensitā tes dažādi veidojumi līdz 2,7cm diametrā, kas vāji iekrāsojas. Slēdziens: aizkuņģa dziedzera jaunveidojums ar sekundārām izmaiņām aknās (skat.1. attēlu).
1. attēls
Aizkuņģa dziedzera jaunveidojums ar sekundārām izmaiņām aknās
PSKUS 10. nodaļā veiktie izmeklējumi
Sūdzības: kontakts ar pacienti ierobežots, anamnēzes dati ievākti no mātes. Pacientes māte atzīmē, ka pacientei periodiski ir sāpes vēderā, rajonā ap nabu. Pēc medikamentu lietošanas sāpes pārejot. Ēstgriba - laba.
Objektīvā izmeklēšana: paciente ir liela auguma, nedaudz adipoza. Bāla seja. Gari, melni mati. Palielinātus perifēros limfmezglus nepalpē. Vēders palpējot mīksts, viegls jutīgums epigastrijā, patoloģiskus vei do jumus nepalpē. Aknas, liesa palpatori nav palielinātas.
Diagnozes precizēšanai 2010. gada 15. decembrī tiek veikta endoskopiskā ultrasonogrāfija (EUS), kur aknās redz apaļus, multiplus perēkļus (metastāzes ? hemangiomas ?). Aizkuņģa dziedzera galviņā apaļš veidojums 39 x 62 mm, labi apasiņots ar ehoblīvākiem ieslēgumiem, vizuāli maligns.
Ņemta aspirācijas citoloģijas analīze, kurā atrod saistaudu šūnas ar saistaudu fragmentiem, amorfas masas, dziedzera epitēlija zīmes, daļa atgādina onkocītus, daļa ir sekretējošas šūnas, kas veido acinozas struktūras, daļā šūnas ir izteikta proliferācija un atipija.
Diagnozes precizēšanai un tālākās taktikas izvērtēšanai tiek sasaukts onkokonsilijs, kur diagnozes precizēšanai nolemts veikt laparotomiju.
Operācija un histoloģijas slēdziens
2011. gada 22. decembrī tiek veikta operācija - augšējā, vidējā vidus laparotomija ar aizkuņģa dziedzera ķermeņa un astes rezekciju, kas tiek nosūtīti histoloģiskai izmeklēšanai. Aknās atrod multiplas hemangiomas.
Histoloģija - aizkuņģa dziedzerī audzējs izmērā 5,5 x 5 x 5,5 cm, kas vietām norobežots ar plānu saistaudu kapsulu, gar kuru ir asinsizplūdumi. Audzējs vietām ieaug aizkuņģa dziedzera audos un saistaudu kapsulā. Asinsvadu rezekcijas līnijā audzēja audus nekonstatē. Rezekcijas līnijā un attālākie aizkuņģa dziedzera audi saglabātu morfoloģisko struktūru, bez audzēja elementiem.
Audzējs veidots no poligonālām un vārpstveida, samērā lielām šūnām ar gaišu vai eozinofilu citoplazmu, kas vietām sīki vakuolizēta. Vakuolas nesatur glikogēnu (PAS reakcija negatīva). Šūnu kodoli apaļi ar kodoliņu, irdenu hromatīnu. Imūnhistoķīmiskajā vizualizācijā šūnas citoplazmatiski ekspresē vimentīnu, HMB-45, aktīnu, parciāli nukleāri un citoplazmatiski S-100 proteīnu un 5% kodolu progesterona receptorus. S-100 ekspresija vairāk izteikta vakuolizētajās šūnās. Audzēja proliferācijas frakcija, nosakot ar Ki-67, ir mazāk par 1%. Starp poligonālajām šunām atrod dažādu izmēru taukaudu apvidus un pēc kalibra dažādus asinsvadus, kas imūnhistoķīmiskajā vizualizācijā ekspresē CD34 un CD31. Veidojums neekspresē kopējo citokeratīnu AE1/3, desmīnu, hromogranīnu A, bcl-2, p53, CD117, EMA, sinaptofizīnu, GFAP, CD56 un estrogēna receptorus. Imūnhistoķīmiskās vizualizācijas kontrolreakcijas adekvātas. Audzējs izņemts veselo audu robežās.
Slēdziens: izmeklējamā materiālā aizkuņģa dziedzerī 5,5 x 5 x 5,5 cm epiteloīda angiomiolipoma ar lokāli invazīvu augšanu. Rezekcijas līnijās audzēju nekonstatē. Ja pacientei konstatē epilepsiju un epiteloīdu angiomiolipomu, vēlams klīniski izslēgt iedzimtu sindromu - tuberozu sklerozi.
Diagnoze izrakstoties
Aizkuņģa dziedzera korpusa angiomiolipoma.
Multiplas aknu hemangiomas.
Epilepsija.
Saņemot šo histoloģisko atbildi, rodas jautājums. Jaunai sievietei (18 gadi) ir medikamentozi koriģēta epilepsija, nodozais periarterīts, kas jau ilgāku laiku ir stabilā remisijā. Turklāt konstatēts rets audzējs aizkuņģa dziedzerī - epiteloīda angiomiolipoma ar lokāli invazīvu augšanu. Kas tā varētu būt par slimību?
Teorētiskā daļa
(Dr. Vija Voltnere)
Etioloģija un epidemioloģija
Šo slimību sauc arī par Burnvila-Pringla slimību. 1980. gadā franču neirologs Bourneville apraksta izmaiņas piecpadsmitgadīgai meitenei galvas smadzenēs. Viņš redzēja, ka galvas smadzeņu garozā ir kalcificējušies pauguri. Tāpēc viņš to nosauc par tuberozu sklerozi, lai gan ar sklerozi šeit nav nekāda sakara.
1890. gadā dermatologs Džons Džeimss Pringls aprakstīja sejas angiofibromas (adenoma sebaceum ), kas nosauktas par Pringla adenomām. Tā ir ģenētiski determinēta multisistēmiska patoloģija, parasti pārmantota pēc autosomāli dominantā tipa, kas nosaka izmainītu olbaltumu (hamartīna un tuberīna) sintēzi. Hamartīns un tuberīns saista ekstracellulāros augšanas faktorus (t.sk. insulīnu) ar receptoriem uz šūnu membrānas, veicot fosforilācijas procesus (kavē audzēju rašanos). Ja notiek gēnu mutācija, olbaltuma funkcija ir traucēta un organismā veidojas audzēji dažādās vietās. Taču sastopami arī sporādiski gadījumi, turklāt nereti tie ir daudz smagāki nekā pārmantotie.
Pēc klasifikācijas šo slimību iedala divos tipos:
pirmais tips- to atklāja 1980. gadā, hromosomas defekts ir 9.hromosomas garajā plecā, tāpēc tiek sintezēts defektīvs olbaltums hamartīns. Mutācijas biežums 12-19%;
otrais tips atklāts 1992.gadā, hromosomas defekts ir 16.hromosomas īsajā plecā, tāpēc tiek sintezēts defektīvs olbaltums tuberīns. Mutācijas biežums 65-70%. Slimību var noteikt, veicot ģenētiskās analīzes.
Tomēr, kā atzīmē eksperti, ap 15-30% gadījumu ir sporādiski un tad ģenētiskās analīzes būs negatīvas.
Simptomi
CNS bojājumi
Neironu proliferācijas un diferenciācijas traucējumi 3.-4. grūtniecības mēnesī. Veidojas gigantiskas, neirogliālas šūnas, kas migrē un var apstāties jebkurā smadzeņu vietā ("tuberozi" mezgliņi, kalcificējoši perēkļi, demielinizācija, gigantšūnu astroci to mas (10-15% gadījumu)) (skat. 2. attēlu).
2. attēls
Kraniogramma (redzami petrifikāti) un MR tomogramma (apaļi perēkļi ar hiperintensīvu signālu)”
Klīniski var novērot epilepsijas lēkmes infantilu spazmu veidā (70-90%), dzīves laikā šie aktivitātes perēkļi var migrēt. Bērnībā tie parasti lokalizēti paura un pakauša rajonā un izpaužas kā epileptiformas lēkmes. Vēlāk, pēc pubertātes, tie pārvietojas un parasti lokalizējas pieres un deniņu rajonā. Epilepsijas lēkmes ļoti grūti padodas epilepsijas terapijai. Ļoti raksturīgi ir psihiskās attīstības traucējumi (50-85%), uzmanības deficīts (30%), autisms (28%).
Ādas bojājumi
Sastop 83% gadījumu, tie ir ektodermas bojājumi ģenētisku faktoru ietekmē embrionālās agrīnas attīstības stadijā. Uz ādas redz hipopigmentāciju, tā var būt asimetriska.
Vēlīnās fāzēs var novērot hiperpigmentāciju (30-70%), sārtus izsitumus un angiofibromas, īpaši uz sejas (50-80%). Ādas bojājuma dēļ var būt diferenciāldiagnostika ar sistēmas sarkano vilkēdi (tauriņveida izsitumi uz sejas).
Orgānu bojājumi
Visu audzēju pamatsubstrāts ir hamartomas (homarta - kļūda). Audzēji veidojas no nenobriedušiem embrionāliem audiem, kas aizkavējušies diferenciācijas procesā saistībā ar apkārtējiem normāliem audiem. Visbiežākais ir nieru bojājums (60-80%) - angiomiolipomas, multiplas cistas. Tuberozas sklerozes gadījumā angiomiolipomas (un arī cistas) veidojas jau bērnībā, bieži simetriski abās nierēs, tām raksturīga invazīva augšana. Līdz ar to var veidoties arteriāla hipertensija, nieru mazspēja. Parastas angiomiolipomas (bez šīs slimības) parasti atrod sievietēm pēc 30-40 gadu vecuma, parasti tās lokalizētas vienā nierē.
Otrajā vietā ir acu bojājumi (50%) - tīklenes hamartomas un fakomas acs dibenā. Redzes traucējumu var arī nebūt - tas atkarīgs no fakomu lieluma un novietojuma. Tos var konstatēt tikai tad, ja mērķtiecīgi meklē.
Vēl var būt sirds bojājumi (līdz 50% rabdomiomas), aknu bojājums (23%), plaušu bojājums (10%), retāk citu orgānu bojājumi.
Diagnostiskie kritēriji
Pēc 1998. gada Starptautisko ekspertu komisijas atzinuma ir trīs pamatkritēriji:
intelektuālās attīstības traucējumi;
lēkmes;
ādas bojājumi.
Papildu (mazie) kritēriji: orgānu bojājumi (angiomiolipomas, zarnu polipi u.c.). Kuņģa-zarnu trakta bojājums parasti izpaužas pēc 20 gadu vecuma, visbiežāk kā polipi dažādās vietās. Raksturīgi, ka šie polipi strauji aug, var izraisīt asiņošanu, bet malignizācija nav biežāk kā vispārējā populācijā un sasniedz 4,4%.
Terapija un profilakse
Terapija ir simptomātiska. Audzēju cenšas izoperēt, lielu cistu - nopunktēt. Smagu nieru bojājumu gadījumos literatūrā aprakstīti nieres transplantācijas gadījumi. Epilepsijas terapijā parasti jālieto vairāku medikamentu kombinācijas. Aprakstīta terapija ar rapamicīnu. Tas ir makrolīdu grupas antibiotisks medikaments ar spēcīgu imūnsupresīvu un antiproliferatīvu ietekmi. To iegūst no sēnes Streptomyces higroscopicus . Profilaksei svarīga ir savlaicīga perinatālā diagnostika.
Diskusija
Prof. U. Dumpis : Gribētu pavaicāt par garīgo atpalicību un mācībām 11. klasē, kā arī autosomāli dominanto slimības pārmantošanas veidu.
Dr. V. Voltnere : Pēc literatūras datiem 30-50% gadījumu neizdodas atrast pārmantotību. Bet literatūrā ir piemērs, kad slimības pārmantotība atrasta piecās paaudzēs. Jau kopš divu gadu vecuma meitenei novēroja intelekta attīstības un psihiskās attīstības traucējumus - meitene bija ļoti kašķīga, neadekvāta, vienpate. Vecākiem - mātes ģimenē intelektuālās attīstības traucējumu nav, bet tēvs ir ļoti īpatnējs.
Dr. T. Farbtuha : Vai diagnozi noteicāt pirms vai pēc operācijas? Vai bija nepieciešama aizkuņģa dziedzera rezekcija? Kāda ir prognoze?
Dr. V. Voltnere : Diagnozi noteicu pēc histoloģiskā slēdziena saņemšanas. Histoloģiski tā bija epiteloīda angiomiolipoma, tātad būtībā embrionāli audi. Lasot papildu literatūru un analizējot klīnisko ainu un tās attīstību, nonācu pie tuberozās sklerozes diagnozes.
Vai bija nepieciešama operācija? Noteikti! Audzējs jau bija izaudzis cauri aizkuņģa dziedzera kapsulai. Martā pacientei veica kontroles datortomogrāfiju, viņa jūtas labi, arī glikēmijas rādītāji ir normas robežās.
Par prognozi. Ņemot vērā klīniku, anamnēzes datus, ir sporādisks gadījums ar smagu gaitu un tendenci progresēt, jo pirms gada izmaiņas aknās un aizkuņģa dziedzerī netika atrastas. Vai mums iespējams dabūt Sirolimus ? Šaubos. Tas ir dārgs medikaments.
Nākamais solis būtu pacienti papildus izmeklēt - jāveic kolonoskopija, galvas datortomogrāfija un jāprecizē, vai zarnu traktā izveidojušies polipi un galvas smadzenēs perēkļi.
Prof. A. Puķītis : Esmu piedalījies divos konsilijos par šo pacienti. Vizuāli - veselīga, astoņpadsmitgadīga meitene, bet radioloģiskā aina - multipli veidojumi aknās, kas nav hemangiomas, bet atgādina metastāzes, un liels - 5 cm diametrā - veidojums aizkuņģa dziedzerī, kas arī vizuāli izskatās maligns. Nav onkosimptomu, bet lieli veidojumi orgānos attīstījušies gada laikā. Citoloģiskajā atbildē bija onkocīti un atipiskas šūnas. Lēmumu pieņemt nebija viegli, domas dalījās, vai ķirurģiska ārstēšana nepieciešama. Tomēr nosliecāmies uz agresīvākas ārstēšanas pusi, tika veikta operācija. Ja ir mazākās aizdomas par malignitāti, veidojums jāizņem, jo tad varam redzēt, vai tas ir ļaundabīgs vai labdabīgs. Ko darīt tālāk? Veikt ģenētiskās analīzes ģimenes locekļiem?
Dr. V. Voltnere : Viņi nepiekritīs. Turklāt varētu būt sporādisks, nevis ģenētiski pārmantots gadījums.
Prof. A. Puķītis : Zinot to, ka šai slimībai raksturīgi arī citu orgānu - sirds, plaušu - bojājumi, varbūt jāizmeklē arī citi orgāni, piemēram, plaušas? Varbūt jāveic ģenētiskās analīzes?
Dr. V. Voltnere : Ģenētiskās analīzes vajadzētu veikt, vienīgi jānoskaidro, kur šīs analīzes varētu uztaisīt.
Prof. A. Puķītis : Eiropā ir reto slimību reģistrs, iespējams, arī citi centri. Ja ar tiem sazinātos, mēs varētu nosūtīt asinis analīzes ģenētiskai izmeklēšanai.
Dr. V. Voltnere : Stacionārā pirms endoskopiskās ultrasonoskopijas izmeklējuma noteicu onkomarķierus - CA 19-9, a-FP. Tie bija normas robežās.