Ohronozi kā pazīmi pirmo reizi aprakstīja jauns britu ārsts Arčibalds Garods (Archibald Garrod) 1902. gadā, kad identificēja “melnā urīna” slimību — alkaptonūriju kā pirmo atzīto cilvēka iedzimto, autosomāli recesīvo vielmaiņas slimību. Sākumā šo pazīmi nosauca par sarkanbrūnu audu nokrāsu jeb “okeram līdzīgu” (ochre-like). Viņš izvirzīja hipotēzi, ka ohronozi izraisa fenola savienojumu — alkaptonu nogulsnēšanās saistaudos, konstatējot enzīma deficītu.
Šis bija vēsturisks atklājums, ņemot vērā, ka tas notika pirms gēnu atklāšanas. [4] Šajā rakstā atrodams ieskats alkaptonūrijas diagnostikas līkločos caur klīnisko gadījumu prizmu.
Klīniskie gadījumi
1. attēls
Ohronoze ausu gliemežnīcu zemādā
Jana (vārds ir mainīts) ir 37 gadus veca sieviete, kurai konstatēta iedzimta slimība — alkaptonūrija.
Šobrīd viņai ir sūdzības par sāpēm muguras jostas un krūšu daļā pēc ilgstošas sēdēšanas un par neizteiktām sāpēm (vairāk kā noguruma sajūtu) abu ceļu locītavās pēc ilgstošas slodzes.
Pēdējā laikā ir parādījusies pigmentācija (ohronoze) ausu gliemežnīcu zemādā (1. attēls), roku pirkstu galos zem nagiem un periodiski arī sklērās.
Paciente veikusi izmeklējumus sāpīgajām locītavām:
- RTG kreisajai pēdai (2026. gads) — I MKF deformējoša osteoartroze ar subluksāciju. I MTK masīva eksostoze, mediālajā virsmā samērā plaša erozija un mīksto audu tūska.
- 2026. gads: RTG mugurkaulāja kakla daļai — mugurkaulāja kakla daļas iniciāla spondiloze, spondilartroze, taisnota lordoze, ar lēzenu kifotisku izliekumu. C3 un C4 neliela anterolistēze. Ekstensijā neliela C3—4, C4—5, fleksijā neliela C2—3, C3—4, C4—5 disku nestabilitāte.
- 2026. gads: USG labajai gūžas locītavai — cīpslu iekaisumi pie ciskas kaula lielā grozītāja. M. gluteus medius tendinīts.
- MR labajai ceļa locītavai (2024. gads) — lb. ceļa locītavas mediālā meniska deģeneratīvs horizontāls plīsums. Patellofemorāla hondropātija, I pakāpe.
- RTG mugurkaulāja jostas skriemeļiem (2021. gads) — mugurkaula jostas daļas iniciālas, deformējošas spondilozes pazīmes.
Krista (vārds ir mainīts) ir 34 gadus veca sieviete, kurai ir ilgstošas sāpes muguras jostas daļā; domā, ka tas no sēdoša darba, mazkustīga dzīvesveida. Periodiski sāp locītavas. Ir abu ceļu
locītavu iniciāla osteoartroze. Sāpes abu plaukstu sīkajās locītavās. Bērnībā klīniski noteikta diagnoze alkaptonūrija saistībā ar tumšo, brūno urīnu, ko ārsti pamanījuši. Paciente lielākoties izmeklējumus veikusi Anglijā, kur nosūtīta diagnozes apstiprināšanai:
- 2021. gads: MR labajai ceļa locītavai — ceļa locītavas sinovīts, 1. pakāpes hondromalācija.
- RTG mugurkaulam (1994. gadā 5 gadu vecumā) — mugurkaulāja centrālās ass S veida deformācija, novirzes leņķis 5°, 7°, 5°.
- Turpmākās kontroles rentgenogrammās 1996. un 1998. gadā — pieaug novirzes leņķis, vērojama skriemeļu ķermeņu priekšējo virsmu noapaļošanās, palielinās deģeneratīvās izmaiņas mugurkaulājā.
Vizuāli ohronozi nenovēro — āda tīra, redzamās gļotādas, sklēras tīras. Anamnēzē holecistektomija 24 gadu vecumā žultsakmeņu dēļ. Periodiski aizcietējumi (vēders iziet katru 3.—4. dienu). Kairinātas zarnas sindroms. Ir migrēna ar auru.
Dina (vārds ir mainīts) ir 64 gadus veca sieviete. Viņai un viņas māsai tika konstatēta alkaptonūrija. Dinai ir ohronoze uz auss gliemežnīcām, ohronoze sklērās.
No rītiem ir sāpes mugurkaula jostas daļā, gūžu locītavās, ceļu locītavās, ir 15 minūšu rīta stīvums locītavās. Hronisko sāpju dēļ lieto gabapentīnu, periodiski sāpju novēršanai etorikoksibu tabletēs.
Anamnēzē: labās pleca locītavas endoprotezēšana (2020. gads), labās gūžas locītavas endoprotezēšana (2023. gads), kreisās gūžas locītavas endoprotezēšana (2024. gads), ankilozējošais spondilīts, aksiāla forma, asociācijā ar pozitīvu HLAB27 Ag, mugurkaula deformējoša spondiloze, spondiloartroze, osteoartrīts, ateroskleroze, nodoza struma, TIRADS 2.
Veiktie izmeklējumi:
- 2026. gads: RTG labajai ceļa locītavai — labās ceļa locītavas sprauga asimetriska, sašaurināta mediāli. Locītavas virsmas gludas, sklerotizētas, nedaudz pagarinātas mediāli (osteofīti). Sašaurināta femuropatellāra locītava. Patellas malās osteofīti un entezofīts. Labās ceļa locītavas deformējoša osteoartroze.
- DT mugurkaulam (2025. gads), salīdzinot ar iepriekšējo MR no 2022. g., radioloģiskā aina kopumā bez būtiskas mainības, vienīgi pastiprinājusies L4—L5 starpskriemeļu locītavas ankiloze. Kā arī diska sekvestrs L3—L4 labajā pusē paramediāni resorbējies. Mugurkaula jostas daļas spondiloze, spondiloartroze, starpskriemeļu disku kalcinācija, kā arī saplūstoša priekšējās un mugurējās garensaites kalcinoze. L2, L3 un L5 skriemeļu nelielas deģeneratīvas retrolistēzes. Th12—L1, L1—L2 dorsāls spondilofīts ar iespiedumu durālajā maisā no priekšpuses. L2—L3, L5—S1 disku dorsālas cirkulāras velvēšanās kanālā, kā arī dorsāli spondilofīti ar iespiedumu durālajā maisā no priekšpuses, foraminālo atveru sašaurinājums, kas izteiktāks L5—S1 līmenī ar abu L5 saknīšu kompresiju. L4—L5 dorsāli spondilofīti, foraminālo atveru spinālas stenozes.
- 2024. gads: MR abām gūžu locītavām — abu sakroileakālo locītavu aktīvs sakroileīts; salīdzinot dinamikā ar iepriekšējo MR izmeklējumu 2022. gadā — negatīva dinamika.
Dinas māsa, 67 gadus veca sieviete, kurai arī uz ausu gliemežnīcām vizualizē ohronozi. Pacientei ir diagnosticēta aortālā vārstuļa (AoV) kalcinoze. Smagas pakāpes (kritiska) AoV stenoze (AVA pēc VTI ~ 0,6—0,7 cm2, Vmax4,3 m/s). AoV regurgitācija II pakāpe. Sinus Valsalva kalcinoze. Pacientei 2026. gada janvārī veikta transfemorālās pieejas transkatetrāla aortālā vārstuļa bioprotēzes implantācija (TF— TAVI).
Papildu slimību anamnēze:
- Ateroskleroze. ACM sin M1 stenoze < 50 %. ACI dxt. proksimāla stenoze ~ 50 %.
- AV dxt. hipoplāzija ar proksimālo stenozi < 50 %.
- Sekundāra osteoporoze (DEXA 2025. gadā kreisās gūžas kaulam -2,5 SD pēc T skalas).
- Holecistolitiāze.
- Primāra arteriāla hipertensija.
- Nodoza struma. TIRADS 2—3.
- Veiktie izmeklējumi: MR mugurkaulam (2025. gads) — L2 retrolistēze un laterolistēze pa kreisi. TH12, L1, L2 skriemeļu korpusu kaulu struktūra porotiska. Disku deģeneratīvās pārmaiņas. Spondiloze. Spondiloartroze. Skolioze. Neirālo atveru stenoze. Iztaisnota lordoze.
- Koronarogrāfija (2025. gads) — punkcijas vieta a. radialis dextra — neizdevās. Punktēta a. radialis sinistra. Apasiņošanas tips labais. Ateroskleroze koronārajās artērijās. LAD ostiāli 40—50 % stenoze.
Kopīgais visām šīm pacientēm ir viena slimība — alkaptonūrija. Atšķirīgais — dažādais vecums un ar to saistītās dažādās slimības izpausmes.
Kopsavilkums par slimību
2. attēls
Alkaptonūrijas attīstības mehānisms
Alkaptonūrija (turpmāk — AKU) ir ģenētiski iedzimta vielmaiņas slimība, ko izraisa mutācijas gēnā HGD. Cilvēkiem ar šo slimību ir identificētas vairāk nekā 80 variablas gēnu variācijas HGD gēnā. [11] Normālas gēna darbības rezultātā tiek noārdīta homogentizīnskābe, kas veidojas no aminoskābes tirozīna normālā vielmaiņas procesā. Slimības gadījumā homogentizīnskābe veidojas parastā daudzumā, bet netiek noārdīta, tāpēc uzkrājas organismā, kā arī tiek izdalīta ar urīnu (2. attēls). Analīžu piemēri redzami 1. un 2. tabulās.
1. tabula
Organisko skābju identificēšana un kvantitatīva/kvalitatīva noteikšana urīnā ar GC/MS. Dati no klīniskās prakses piemēra
AKU klīniskās izpausmes nosaka homogentizīnskābes izdalīšanās urīnā un uzkrāšanās organisma audos. [1]
Slimības izplatība populācijā tiek lēsta aptuveni no 1 uz 250 000 līdz 1 uz 1 000 000 jaundzimušajiem. AKU ir biežāk sastopama Slovākijā un Dominikānas Republikā, kur tā skar līdz pat 1 no 19 000 jaundzimušo. [2]
3. attēls
Alkaptonūrijas (AKU) diagnostisko pazīmju tetrāde (tumšs urīns (A), auss (B) un acs (C) pigments, kā arī (D) locītavu ohronoze).
Pirmā AKU pazīme ir tumša urīna krāsa; to izraisa urīnā izdalītās homogentizīnskābes oksidēšanās (3. attēls). Taču urīns var nebūt tumšs uzreiz, bet tāds kļūt tikai pēc vairākām stundām, tāpēc ne vienmēr pacienti šo pazīmi ir ievērojuši. Urīns kļūst tumšāks sārmainā vidē, tāpēc vecāki var ievērot, ka autiņi, mazgājot ar ziepēm, maina krāsu. Homogentizīnskābe izdalās arī ar sviedriem un izdalījumiem no dzimumceļiem, tādēļ reizēm var ievērot, ka apģērbs ir iekrāsojies tumšāks. Šai pigmentācijai nav nekādas ietekmes uz pacienta veselību. Daudziem pacientiem šī var būt vienīgā AKU pazīme līdz mūža galam. [3]
2. tabula
Aminoskābju spektra noteikšana asinīs ar UPLC*. Dati no klīniskās prakses piemēra
Homogentizīnskābei izgulsnējoties audos, veidojas pigmentācijas acs cīpslenē, radzenē un konjunktīvā, neietekmējot redzes asumu. Pigmenta izgulsnēšanās vērojama arī auss gliemežnīcas skrimšļos un dažādās ādas vietās — uz roku ādas, virs zemādas cīpslām vai uz ādas starp īkšķi un rādītājpirkstu. Šo pigmenta uzkrāšanos audos sauc par ohronozi. [3; 10]
Homogentizīnskābes izgulsnēšanās locītavās izraisa artrītu (ohronotiskā artropātija), kas ir nopietnākā šīs slimības izpausme. Vispirms tiek iesaistīts mugurkauls, vēlāk lielās locītavas — ceļi, gūžas un pleci. Mazās locītavas (pirksti, plaukstu un pēdu locītavas) parasti nav skartas. Muguras sāpes jostas un krūšu daļā parasti parādās pēc divdesmit gadu vecuma un pakāpeniski progresē; vēlāk iesaistās arī kakla daļa. Rentgenoloģiski ir redzama starpskriemeļu disku kalcifikācija, un ar laiku notiek mugurkaula skriemeļu saplūšana. Lielajās locītavās ir vērojama locītavas spraugas sašaurināšanās.
Pirmās sūdzības parasti rodas ceļu locītavās. Līdz 55 gadu vecumam pusei slimnieku ir nepieciešama vismaz vienas locītavas protezēšana. Protezēšana pārsvarā nepieciešama tieši sāpju, nevis kustību apjoma samazināšanās dēļ. [5; 7]
Galvenās izmaiņas kaulos un locītavās
- Ohronoze: skrimšļos un saistaudos uzkrājas tumšs pigments, kas padara tos trauslus un mazāk elastīgus.
- Agrīna osteoartroze: īpaši skar mugurkaulu (sākumā jostas un krūšu daļas skriemeļus, vēlāk arī kakla daļas skriemeļus), ceļu, elkoņu un gūžas locītavas. Locītavas nolietojas ātrāk nekā parasti.
- Starpskriemeļu disku bojājumi: diski kļūst cietāki, kalcificējas un zaudē elastību, rodas muguras stīvums un sāpes.
- Spondiloze un mugurkaula kustību ierobežojums: mugurkauls kļūst mazāk kustīgs, var veidoties deformācijas.
- Kaulu sekundārās izmaiņas: osteofīti, saišu ostifikācija, locītavu spraugas sašaurināšanās, subhondrāla skleroze, ankiloze.
- Paaugstināts lūzumu risks (retāk): ilgstošu izmaiņu dēļ kaulu struktūra var kļūt vājāka.
- Muskuloskeletālās sistēmas izmaiņas: entezopātija, saišu un muskuļu plīsumi.
Tā kā pārsvarā homogentizīnskābe tiek izdalīta caur nierēm, nieru slimības var paātrināt artrīta progresēšanu. Daudziem AKU slimniekiem ar laiku veidojas nierakmeņi. Līdz 64 gadu vecumam 50 % AKU slimnieku ir konstatēti nierakmeņi. Vīriešiem akmeņi var veidoties arī priekšdziedzerī. [6; 8] 50—60 gadu vecumā AKU komplikācijām var pievienoties sirdskaites. Pigmenta izgulsnēšanās rezultātā kalcificējas aortālais vai mitrālais vārstulis, veidojas vārstuļa regurgitācija.
Reizēm konstatē arī aortas dilatāciju vai aortālu stenozi. Var būt nepieciešama vārstuļa protezēšana. [6; 9]
AKU neietekmē slimnieka inteliģenci un dzīves ilgumu, bet samazina dzīves kvalitāti.
Terapijas iespējas
No 2020. gada Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) apstiprināja nitizinona lietošanu AKU pacientu ārstēšanai, padarot zāles oficiāli pieejamas Eiropā. Nitizinons ir pirmā un šobrīd vienīgā patoģenētiskā, slimību modificējošā terapija. [12]
Nitizinons tika pētīts AKU pacientiem jau no ~ 2005. gada klīniskajos pētījumos. [13] Dažās valstīs to lietoja off-label (bez oficiālas indikācijas) vēl pirms apstiprināšanas. [2] Latvijā terapija pacientiem pieejama no 2024. gada.
Nitizinons kavē homogentizīnskābes veidošanos no tirozīna, bloķējot enzīmu (4–hidroksifenilpiruvāta dioksigenāzi), tāpēc samazinās homogentizīnskābes izdalīšanās un izgulsnēšanās locītavās, zemādā un citos audos. [3; 13]
Terapijas rezultātā homogentizīnskābes (HGA) izdalīšanās urīnā un serumā samazinās vairāk nekā par 95 %. [10] Pieejamie klīniskā pētījuma dati liecina par HGA līmeņa urīnā samazināšanos par 99,7 % un HGA līmeņa serumā samazināšanos par 98,8 % pēc 12 mēnešus ilgas nitizinona terapijas salīdzinājumā ar neārstētiem kontroles grupas pacientiem. [10]
Uztura terapija
AKU pacientiem, kuri sākuši terapiju ar nitizinonu, jākontrolē tirozīna līmenis plazmā un laicīgi jānosaka diēta ar tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem uzturā, lai tirozīna līmenis plazmā nepārsniegtu 500 µmol/l. [1]
Pacientiem ieteikts ierobežot olbaltumvielu uzņemšanu līdz 0,6—0,8 g/kg/dnn jeb 46—62 g dienā, sadalot proporcionāli ēdienreižu laikā. [1; 14] Pacientiem ieteikts izvairīties no produktiem ar augstu olbaltumvielu saturu — gaļa, zivis (maks. 50—60 g), olas (maks. viena), siers (20—30 g), lēcas, pupiņas 100 g. Svarīgi ir izvairīties no tirozīna bagāta uztura (neēst sezama sēklas, ķirbju sēklas, riekstus, sojas pupiņu produktus). [14] Vēlams samazināt vistas, tītara gaļu uzturā, zivju (lasis, tuncis, menca), jūras velšu lietošanu.
Pacientus, kuri saņem nitizinonu, regulāri konsultē uztura speciālists un sastāda individuālu uztura plānu.
