Mūsdienās ne tikai patērētājiem, bet arī ārstiem ir daudz kļūdainu priekšstatu par zāļu līdzekļu izvēli un to lietojumu bērniem. Satrauc arī neattaisnoti liels zāļu līdzekļu daudzums, kas tiek nozīmēts un izmantots bērnu ārstēšanas praksē. Pēc Pasaules Veselības organizācijas datiem, puse no visiem zāļu līdzekļiem tiek nozīmēti vai izplatīti neracionāli. Par to liecina arī statistika: līdz 10% hospitalizāciju ir saistītas tieši ar komplikācijām, ko izsaukusi zāļu lietošana. Bieži gadās, ka pediatrijas praksē tiek lietoti novecojuši, mazefektīvi, cits citu izslēdzoši preparāti, un zāļu līdzekļi tiek nozīmēti, neņemot vērā visas farmakokinētikas procesu īpatnības bērnu organismā. Vēlreiz vērts uzsvērt cēloni – trūkst objektīvas informācijas bērnu farmakoterapijā. Raksta mērķis – sniegt ieskatu šajā jomā.
Farmakokinētiskie procesi bērnu organismā
Klīniskā farmakoloģija, kuras pamatā ir farmakokinētika un farmakodinamika, var optimizēt farmakoterapiju pediatrijā un paaugstināt ārstēšanas kvalitāti. Tāpēc viens no svarīgākajiem uzdevumiem pediatrijā - saistīt bērna fizioloģijas īpatnības ar zāļu līdzekļu farmakokinētikas un farmakodinamikas īpatnībām, ievērojot patoloģiskos stāvokļus.
Tāpēc jāzina un jāņem vērā farmakokinētisko procesu īpatnības bērnu organismā:
uzsūkšanās;
sadales;
metabolisma;
izvadīšanas (ekskrēcijas) īpatnības.
Lai gan šie procesi noris līdzīgi kā pieauguša cilvēka organismā, katram no šiem posmiem bērnu organismā ir savas īpatnības, kuras ārstam ir jāņem vērā, nozīmējot zāles.
Attēls
Vecuma izmaiņas, kas ietekmē zāļu vielu sadalījumu organimsā. Ādas seguma attīstība. Nieru funkciju attīstība. Izmaiņas kuņģa-zarnu traktā atkarībā no vecuma
Uzsūkšanās
Uzsūkšanās ir aktīvās vielas difūzija asinsritē no zāļu ievadīšanas vietas. Aktīvās vielas uzsūkšanās spēja atkarīga no tās šķīdības un apkārtējo audu asinsapgādes intensitātes, kuņģa sulas pH līmeņa, žultsskābju līmeņa, kuņģa-zarnu trakta motorikas un pašas vielas fizikālķīmiskajām īpašībām. [5 ]
Zāļu līdzekļa parenterālā ievadē, piemēram, neiznēsātiem bērniem jāatceras par nelielo muskuļu masu, neattīstīto taukaudu kārtu (skat. 1. att.), pazemināto perifērisko asinsapgādi (šā iemesla pēc vislabāk izmantot intravenozo ievadi), kā arī par raga kārtas plānumu (skat. 2. att.) ar ekstracelulārā šķidruma lielu daudzumu, kas paaugstina transdermālo uzsūkšanos.
Pie enterālās ievades jāņem vērā fakti par īpatnībām bērna organismā:
pazemināts kuņģa sulas skābums (nav vērts nozīmēt zāļu līdzekļus, kas inaktivējas pie zema pH); tā kā jaundzimušajiem, īpaši neiznēsātiem, pH kuņģī būs lielāks (vide ir sārmaināka), vājas skābes iesūksies sliktāk, bet vājas bāzes - labāk nekā lielākā vecumā (skat. 3. att.);
palielināts evakuācijas laiks no kuņģa (tas nodrošina to preparātu, kas absorbējas lielākoties kuņģī, vēl pilnīgāku uzsūkšanos);
neregulāra vai novājināta peristaltika (tātad ir neparedzama preparāta daudzuma uzsūkšanās tievajā zarnā); peristaltikas intensitāti un barības iziešanas laiku pa zarnu traktu ir grūti prognozēt, tāpēc, ja peristaltika ir novājināta, zāļu līdzekļu uzsūkšanās tievajā zarnu traktā palielinās un standarta deva var izrādīties toksiska;
KZT fermentu sistēmu aktivitātes pazemināšana, kas pazemina taukos šķīstošo preparātu iesūkšanās spēju (skat. 3. att.);
rektāli ievadot zāļu līdzekli, uzsūkšanās ir gandrīz pilnīga, tāpēc šis ievades ceļš ir labākais, īpaši, ja kontakts ar bērnu ir apgrūtināts. [7 ]
Tā kā jaundzimušajiem, īpaši neiznēsātiem, āda ir ar plānu raga slāni, labu asinsriti un hidratāciju, kā arī plānu zemādas tauku slāni, ķīmiskām vielām jāpārvar mazāka barjera.
Daudzas vielas, uzklātas uz jaundzimušā ādas, ātri uzsūcas un izsauc resorbciju, kas dažreiz var būt bīstama bērna veselībai vai pat dzīvībai. Atkārtoti lietojot, viela var uzkrāties un izraisīt intoksikāciju. Diennaktī uz jaundzimušā ādas uzklātais vielas daudzums nedrīkst pārsniegt preparāta diennakts devu. Jaundzimušo ādas uzsūkšanās īpatnības var izmantot sistēmiskā terapijā. [6 ]
Zāļu sadalījums bērnu organismā
Arī tam ir savas īpatnības. Aktīvo vielu sadalījums asinīs, audos un orgānos atkarīgs no to šķīdības ūdenī vai lipīdos, no saistīšanās spējas ar plazmas olbaltumiem un asinsapgādes intensitātes.
Kopējais šķidruma daudzums organismā
Ūdenī šķīstošo vielu sadale atkarīga no kopējā šķidruma daudzuma organismā, kura procentuālā attiecībā uz ķermeņa masu dažādos vecumos ļoti atšķiras:
85% - neiznēsātiem jaundzimušajiem,
70% - iznēsātiem jaundzimušajiem,
60% - bērniem viena gada vecumā,
ap 50% - bērniem pēc 12 gadu vecuma un pieaugušajiem (skat. 2. att.).
Jo mazāks šķidruma daudzums organismā, jo augstāka maksimālā ūdenī šķīstošo vielu koncentrācija plazmā. Lai uzturētu ekvivalentu terapeitisku koncentrāciju plazmā bērniem un pieaugušajiem, ūdenī šķīstošo vielu deva uz ķermeņa masas kilogramu ar vecumu samazinās. [5 ]
Taukaudu daudzums
Zāļu sadale organismā atkarīga arī no taukaudu daudzuma - jaundzimušajam tie ir 10-15% no kopējās ķermeņa masas, viena gada vecumā 25%, bet vēlāk mainās atkarībā no kustību aktivitātes un hormonu sekrēcijas (pubertātes vecumā; skat. 1. att.). [2 ]
Savienojoties ar plazmas olbaltumiem, aktīvā viela var atrasties organismā it kā depo veidā. Tā kā jaundzimušajiem saistīšanas spēja ir novājināta, brīva preparāta koncentrācija plazmā pieaug. Brīva (nesaistīta) viela izrāda farmakoloģisku darbību - un tas var novest pie zāļu darbības pastiprināšanas vai pat var attīstīties toksiskie efekti.
Zīdaiņiem, īpaši neiznēsātiem, plazmas olbaltumu (albumīna) daudzums var būt nepietiekams, to koncentrācija nav stabila. Plazmas olbaltumu afinitāte pret dažādām aktīvām vielām un endogēniskiem metabolītiem ir atšķirīga, tāpēc tā viela, kas aktīvi savienojas ar plazmas olbaltumiem, var izspiest no savienojuma iepriekšējo vielu, negaidīti paaugstinot tās koncentrāciju plazmā. Tādu pašu procesu var izraisīt arī nekonjugētā bilirubīna frakcija jaundzimušajiem un agrīna vecuma bērniem. Jaundzimušo plazmas olbaltumi nespēj tik cieši piesaistīt aktīvās vielas kā lielākiem bērniem un pieaugušajiem. [1 ]
Turklāt aktīvās vielas sadalījums organismā būs atkarīgs no ievadāmās vielas polaritātes. Nepolāras, taukos šķīstošas molekulas jaundzimušajiem plazmā būs lielākā koncentrācijā nekā pieaugušajiem, jo tauku saturs jaundzimušo organismā ir zemāks nekā pieaugušo. Polāras ūdenī šķīstošas vielas būs plazmā mazākā koncentrācijā relatīvi lielā ūdens daudzuma dēļ.
Histohematiskās barjeras
Liela nozīme zāļu līdzekļu sadalījumā ir histohematisko barjeru caurlaidībai. Vairākumā gadījumu jaundzimušajiem to caurlaidība ir augstāka. Īpaši svarīgas ir hematoencefāliskās barjeras (tā aizsargā centrālo nervu sistēmu) augsta caurlaidība. Zāļu līdzekļa iekļūšana smadzeņu audos rada bīstamību un paaugstina toksisko efektu rašanās iespēju centrālajā nervu sistēmā. [7 ]
Zāļvielu metabolisms
Zāļu vielas izvadās no organisma neizmainītā veidā vai metabolītu veidā. Zāļvielu metabolisms (biotransformācija) lielākoties noris aknās, bet notiek arī virsnierēs, nierēs, zarnās un ādā. Vairākums vielu aknās tiek pakļautas oksidācijai, ko veic mikrosomālo fermentu sistēmas, un šā procesa nobeigumā piedalās citohroms P-450, reducētais un fosforilētais nikotīnamīda dinukleotīds. Oksidācijas produkti, hidroksilētie savienojumi un citi metabolīti labi šķīst ūdenī, var savienoties ar glikuronskābi un citām skābēm, tie nav vairs bioloģiski aktīvi, un nieres tos izvada.
Zīdaiņiem, īpaši pirmajos dzīves mēnešos, aknās izveidojušies metabolīti gan kvalitatīvi, gan kvantitatīvi ir pilnīgi citādi nekā pieaugušajiem.
Glikuronidāzes sistēma aknās (un arī citos audos, piemēram, zarnās, plaušās, ādā un CNS), kas nodrošina detoksifikāciju, ir nepilnīgi attīstīta ne tikai agrīnā, bet arī pirmsskolas un skolas vecumā.
Nereti ir arī tā sauktā enterohepatiskā cirkulācija, kad medikaments nemainītā vai daļēji mainītā veidā (glikuronīda formā vai konjugēts ar glutationu) ar žulti izdalās zarnās un, ja to nespēj inaktivēt zarnu mikroflora ar saviem fermentiem, uzsūcas par jaunu.
Inaktivētie metabolīti no organisma izdalās ar izkārnījumiem. Šis process var atkārtoties vairākkārt, kamēr metabolīts inaktivējas tiktāl, ka pārvēršas vairāk polarizētā savienojumā, kas labi šķīst ūdenī un var tikt izvadīts caur nierēm. Jāatzīmē, ka jaundzimušajiem, īpaši pirmajās septiņās līdz desmit dzīves dienās, zarnās intensīvi funkcionē beta glikuronidāze, kas sašķeļ jau aknās izveidojušos glikuronīdus, atbrīvojot aktīvo vielu, un tā no jauna var uzsūkties, aizkavējot attiecīgās vielas metabolīta elimināciju. [5 ]
Zāļlīdzekļu metabolisms bērnu organismā ir citāds nekā pieaugušajiem. Daudzas fermentu detoksikācijas sistēmas veidojas pakāpeniski bērna attīstības procesā.
Biotransformācija ir virkne procesu: oksidēšana, reducēšana, hidrolīze, konjugācija, zāļu substanču pārveide farmakoloģiski neaktīvās vai aktīvās formās, ūdensšķīstošo savienojumu izveidošanās, kas spēj eliminēties. Jaundzimušo fermentu sistēmas nepilnīgās attīstības dēļ metabolisms palēninās divkārt.
Zāļu izvade
Zāļu vielas no organisma izvadās ar urīnu, fēcēm, sviedriem, siekalām un ar izelpoto gaisu. Izvadīšana no organisma ir atkarīga no zāļu vielas piegādes ātruma izvadorgānam ar asinīm. Ūdenī šķīstošas zāļu vielas izvadās caur nierēm. Polāras zāļu vielas ar molekulu masu vairāk par 300 izvadās lielākoties ar žulti un tālāk ar fēcēm. [8 ]
Aktīvo vielu un to ūdenī šķīstošo metabolītu izvadīšanu caur nierēm kavē relatīvi nelielais glomerulārās filtrācijas ātrums, kāds ir jaundzimušajiem un agrīna vecuma bērniem nieru nenobrieduma dēļ (skat. 4. att.). Nieru spēja izvadīt vielas un to metabolītus rodas tikai pēc viena gada vecuma. Salīdzinot ar glomerulāro filtrāciju, agrīna vecuma bērniem vēl vairāk aizkavēta ir jonizēto skābju un bāzu aktīvā sekrēcija nieru kanāliņos, un to īpaši nomāc asinsrites un vielmaiņas traucējumi, kā arī hipoksija un dehidratācija. Jaundzimušajiem eliminācija notiek divas līdz piecas reizes lēnāk nekā pieaugušajiem, tāpēc zāļu metabolītu izvadīšana ar urīnu ir ierobežota. Četru līdz sešu nedēļu vecumā eliminācija sasniedz pieaugušo līmeni, bet otrajā dzīves gadā divreiz pārsniedz pieaugušo eliminācijas līmeni.
Pusaudžiem pubertātes periodā eliminācija palēninās un sasniedz pieaugušo līmeni. Eliminācijas intensitāte atkarīga arī no slimības un vielas rakstura. [5 ]
Farmakodinamika
Farmakodinamika ir izraisīta farmakoloģiskā darbība, tās mehānismi, lokalizācija un veidi.
Tā raksturo zāļu efektivitāti atkarībā no aktīvās vielas koncentrācijas. Farmakodinamika, tāpat kā farmakokinētika, ir atkarīga no bioloģiskām un molekulārām organisma īpatnībām. [3 ] Aktīvās vielas farmakodinamika atkarīga gan no pašas vielas īpašībām, gan zāļu ievadīšanas veida un biežuma, gan dažādu organisma sistēmu funkcionālā stāvokļa, brieduma un vielmaiņas īpatnībām dažādos vecumposmos.
Pagājušā gadsimta pieredze liecina par traģiskām sekām, ja, lietojot zāles, nerēķinās ar farmakoloģisko procesu savdabīgumu bērniem. Jaundzimušajiem un bērniem pirmajos dzīves gados dažām aktīvām vielām ir noteiktas darbības mehānisma īpatnības. Bērniem pēc trīs līdz piecu gadu vecuma vairāku aktīvo vielu farmakodinamika ir tāda pati kā pieaugušajiem. Atšķirības farmakodinamikā saistītas ar lēno receptoru sistēmas nobriešanu bērniem, tāpēc daži preparāti bērniem iedarbojas sliktāk nekā pieaugušajiem. [4 ]
Tātad faktoru, kas iespaido preparātu izvēli un to dozēšanu bērniem, ir ārkārtīgi daudz. Zāļu līdzekļu izvēle un izmantošana bērniem prasa īpašu piesardzību un atbildību, bet zāļu līdzekļu farmakokinētikas un farmakodinamikas īpatnību nezināšana var novest pie nopietnām novirzēm, kas vēl vairāk var apgrūtināt bērna stāvokli. Nozīmējot zāļu līdzekli bērnam, ir svarīgi piemeklēt lietošanai ērtu zāļu formu un aprēķināt zāļu līdzekļa devu, ievērojot farmakokinētikas un farmakodinamikas īpatnības bērniem, kā arī patoloģiska stāvokļa raksturu un smaguma pakāpi.